Indagare sul ruolo dell'acido retinoico 13cis nel trattamento di COVID-19 e sul miglioramento dell'efficacia e della sicurezza del vaccino basato su proteine ​​Spike. (Isotretinoin)

Criterio di inclusione:

1. Adulti sani di età compresa tra 18 e 40 anni.
2. Aumento del rischio di infezione da SARS-CoV-2
3. Stabile dal punto di vista medico

Criteri di esclusione:

1. Stato immunosoppressivo o immunodeficiente confermato o sospetto
2. Terapia vaccinale precedente o concomitante per COVID-19
3. malattia, disturbo o reperto significativo
4. Ipercolesterolemia
5. Ipertrigliceridemia
6. Malattia del fegato
7. Malattia renale
8. Sindrome di Sjogren
9. Gravidanza
10. Allattamento
11. Disordine depressivo
12. Indice di massa corporea inferiore a 18 punti o superiore a 25 punti
13. Controindicazioni per contraccezione ormonale o dispositivo intrauterino.
14. Malattie autoimmuni Una storia di trapianto di organi, midollo osseo o cellule staminali ematopoietiche
15. Pazienti in trattamento anti-hcv
16. Cecità permanente in un occhio
17. Storia di irite, endoftalmite, infiammazione sclerale o retinite 15-90 giorni di distacco di retina o chirurgia oculare

18. Il medico competente ha ritenuto inopportuno partecipare allo studio

    -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -----------------------------------

Sicurezza e caratteristiche promettenti dell'isotretinoina nell'era del COVID 2019 secondo il Principal Investigator Protocol:

1. Questo farmaco ha la caratteristica della somministrazione di farmaci aerosol per aumentare la sua efficacia oltre alla somministrazione orale, il che lo distingue dagli altri farmaci in cui la dose dovrebbe essere somministrata solo per via orale. Uno studio ha dimostrato che il trattamento con acido retinoico 13 cis aerosol per via inalatoria non ha causato alcun danno alle cellule polmonari.
2. Alte dosi ripetute di 13 cis retinoico per inalazione hanno provocato una moderata perdita di peso corporeo, ma l'analisi microscopica di dieci tessuti, inclusi polmone ed esofago, non ha rilevato alcun danno significativo indotto dall'aerosol. I risultati suggeriscono che la somministrazione di isotretinoina tramite inalazione di aerosol di polvere è probabilmente superiore alla sua applicazione per via orale in termini di raggiungimento di efficaci concentrazioni di farmaco nel polmone.
3. L'isotretinoina inalata potrebbe fornire farmaco sufficiente alle cellule bersaglio per l'efficacia evitando la tossicità sistemica.
4. Uno studio ha dimostrato che 13 cis retinoico è utilizzato nel trattamento dell'enfisema (l'enfisema è una condizione polmonare che causa mancanza di respiro)
5. È stato riportato che RA induce la formazione di nuovi alveoli e riporta il ritorno elastico nel polmone a valori approssimativamente normali nei modelli animali di enfisema.
6. Forte aspettativa di blocco completo del COVID-19 dall'ingresso nelle cellule e dall'infezione a seconda di una forte etica, ricerche e riferimenti.
7. Disponibilità dei nostri composti.
8. Facilità di applicazione.
9. Aspettativa di COVID -19 trattata con isotretinoina tramite più di un meccanismo distinto.
10. Inibizione della trombosi e delle piastrine, che è la conseguenza più grave causata dalla proteina spike virale o dalla proteina spike del vaccino:- La co-incubazione con 13-cis-RA e IL-1 ha determinato un aumento sinergico del rilascio di prostaciclina sintetasi (PGI2). L'IGP è un potente vasodilatatore che inibisce l'aggregazione piastrinica attraverso l'attivazione dell'adenilato ciclasi, Coerentemente il 13-cis-RA ha aumentato la capacità dell'HUVEC di inibire l'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico. A causa di 13cRA è una forma sintetica che può funzionare in modo simile alle altre isoforme prodotte, o mediante isomerizzazione ad atRA e 9c RA. La terapia dell'AR ha dimostrato attività antipiastriniche, antinfiammatorie e fibrinolitiche, suggeriamo che il 13cRA possa proteggere i pazienti con infezione da covid-19 dai coaguli polmonari.
11. L'isotretinoina può indurre la risposta immunitaria innata per il riconoscimento di CoV oltre a inibire IL-6 Il genoma della sindrome respiratoria del Medio Oriente Coronavirus è riconosciuto dalla proteina-5 associata alla differenziazione del melanoma (MDA5), gene-1 inducibile dall'acido retinoico (RIG-1 ) e il recettore endosomiale toll-like 3 (TLR3) come pattern molecolari associati ai patogeni che riconoscono l'intermedio ssRNA e dsRNA di COVID-19. Questo riconoscimento ha portato alla formazione dell'interferone di tipo 1 (IFN1) come in (fig 6).COVID -19 sintetizza proteine ​​che ostacolano la produzione di IFN1 nel suo percorso di replicazione, che è un meccanismo di evasione [123],[124],[125],[126],[127],[128],[129]. Uno studio ha dimostrato che i topi TLR3(-/-), TLR4(-/-) e TRAM(-/-) sono più suscettibili al SARS-CoV rispetto ai topi wild-type, ma sperimentano solo una perdita di peso transitoria senza mortalità in risposta a infezione. D'altra parte, i topi carenti dell'adattatore TLR3/TLR4 TRIF sono altamente suscettibili all'infezione da SARS-CoV, mostrando aumento della perdita di peso, mortalità, ridotta funzionalità polmonare, aumento della patologia polmonare e titoli virali più elevati [130]. Precedenti studi hanno rivelato che l'alto livello di IFN-α/β prodotto attraverso la via TLR3-IRF3/IRF7 e IFN-β è la ragione dell'inibizione della replicazione del virus Dengue (DENV) [131]. L'acido retinoico 13-cis ha indotto una significativa sovraregolazione del recettore toll-like 3 (TLR3), della proteina di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS) e (RIG-I) e dell'espressione del fattore regolatore IFN 1 in un tempo dipendente [132]. Inoltre, A studio ha riportato che l'acido 13-cis-retinoico e altri analoghi dei retinoidi inibiscono la produzione di IL-6 indotta da IL-1 e che questo effetto è specifico dell'analogo e, almeno in parte, mediato dalla trascrizione. Questo effetto era dose-dipendente con una IC50 di 10(-7) M RA e un'inibizione significativa è stata riscontrata con dosi di RA a partire da 10(-8) M [122].