Onderzoek naar de rol van 13cis-retinoïnezuur bij de behandeling van COVID-19 en verbetering van de doeltreffendheid en veiligheid van het vaccin op basis van spike-eiwitten. (Isotretinoin)

De studie is een dringende gerandomiseerde interventionele vergelijkende fase II-studie voor het onderzoeken van de verwachte bijwerkingen op lange termijn van een vaccin op basis van spike-eiwitten, die kunnen variëren van trombose, bloedplaatjesaggregatie, auto-antilichamen tegen ACE2, tot longschade en andere ACE2-celbeschadiging. Deze klinische studie is uitgevoerd bij 360 volwassen mannelijke en vrouwelijke deelnemers. Hier hebben we deze klinische studie ingediend, afhankelijk van studies met actuele literatuurrichtlijnen om aan te geven dat 13 cis-retinoïnezuur volledige bescherming biedt tegen COVID-19 en een betere optie zal zijn voor effectief en veilig COVID-19-vaccin vanwege het vermogen om mucosale IgA-antilichamen te induceren die minder vatbaar zijn voor het ADE-fenomeen en verantwoordelijk zijn voor passieve mucosale immuniteit in de luchtwegen. Retinoïnezuur versterkt de mucosale immuniteit door het induceren van IgA-antilichamen en wordt beschouwd als een krachtig IgA-isotype. Verder is de impact ervan op ACE2-receptoren, Memory T-cellen, CD4+/CD8+-ratio, Neutrofiel Chetnotaxis, Interferon Type1, Trombine, Transmembraan serine protease 2 (TMPRSS2), toll-achtig receptor 3 (TLR3), mitochondriaal antiviraal signaaleiwit (MAVS), papaïne-achtige protease (PLpro) en interleukine 6 (Il-6).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ---------------------

Het SARS-CoV-2-spike-eiwit bindt zich rechtstreeks aan het oppervlak van de gastheercel. Angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) vergemakkelijkt het binnendringen, binnendringen en replicatie van virussen. 10].Verdere analyse suggereerde zelfs dat COVID-19 menselijk ACE2 efficiënter herkent dan SARS-CoV, waardoor het vermogen van COVID-19 om van mens op mens over te dragen toeneemt [11][12] Opwaartse regulatie van menselijk ACE2 verbeterde en veroorzaakte de ernst van de ziekte in een muismodel van SARS-CoV-infectie, wat aantoont dat het binnendringen van virussen in cellen een cruciale stap is[13][14] Het ontvangen van een vaccin op basis van COVID-19-spike-eiwit kan het risico op cellulaire ACE2-auto-immuniteit verhogen door de productie van auto-antilichamen. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat de auto-immuunrespons op angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) wordt geïnduceerd door geforceerde presentatie van het ACE2-eiwit in een complex met CoV Spike-eiwit in Fc-receptor-positieve antigeenpresenterende cellen in de long [3][4] Volgens dit we hypothese dat spike-eiwitten geproduceerd door vaccin gebaseerd zijn op het spike-eiwit dat mogelijk zou binden aan de verhoogde niveaus van oplosbaar ACE2-enzym. Dit complex van spike-eiwit met meerdere oplosbare ACE2-enzymen dat vergelijkbaar is met COVID-19-binding met cellulair en oplosbaar ACE2, zal aan macrofagen worden gepresenteerd om antigenen voor de productie van antilichamen te markeren. Het is heel goed mogelijk dat er Abs worden geproduceerd die zich richten op het angiotensine-converterende enzym 2 van het enzym van de gastheercel. De combinatie van het virus-spike-eiwit of vaccin-spike-eiwit met de oplosbare ACE2-receptor wordt antigeen, wat de vorming van antilichamen kan veroorzaken, niet alleen tegen het virus-spike-eiwit of vaccin-spike-eiwit, maar ook tegen delen van de ACE- en ACE2-receptor. Daarom veronderstellen we dat vaccins op basis van het spike-eiwit auto-antilichamen en T-cellen aan ACE2 zouden kunnen initiëren via binding van spike-eiwitdeeltjes geproduceerd door het vaccin met zijn receptoren ACE2 en de ontwikkeling van auto-antilichamen tegen ACE2 zou schade kunnen toebrengen aan de epitheelcel van de gastheer in de longen en de andere verschillende organen die ACE2 tot expressie brengen in de longen, het hart en de nieren zouden op die plaatsen tot ontsteking leiden. Dit patroon van longbeschadiging komt ook voor bij pulmonale hypertensie secundair aan sclerodermie met verhoogde niveaus van anti-ACE2-antilichamen. auto-antilichamen in geval van immunisatie door vaccin op basis van het COVID-19-spike-eiwit. Als gevolg hiervan denken we dat de ontwikkelaar van het covid-19-vaccin een geschikte ACE2-modulator moet gebruiken om dit mogelijke risico te verminderen door te helpen bij de vorming van antilichamen die gericht zijn op spike-eiwit en niet op antilichamen die gericht zijn op ACE2 en spike-eiwitcomplex, wat het risico op cellulaire ACE2-auto-antilichamen kan verhogen. Het COVID-19-vaccin kan elk jaar worden gewijzigd om veranderingen in circulerende stammen tegen te gaan. Daarom kan het mogelijke risico op cellulaire ACE2-schade door auto-antilichamen die worden geproduceerd door een vaccin op basis van het COVID-19-vaccin toenemen met vaccinatie. Na zoeken vonden we een studie die een een brede set van 672 klinisch goedgekeurde geneesmiddelen voor behandeling in cellijnen toonde aan dat isotretinoïne de krachtige en sterkste downregulator was van angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2)-receptoren [15] en verder rapporteerden studies dat het de cellulaire binnenkomst van SARS-CoV kan voorkomen -2 en kan worden gebruikt als gerichte therapie bij COVID-19 [16][17][18]. De primaire isomeren van in vivo gevormde RA zijn 9-cis-retinoïnezuur (9cRA) en all-trans-retinoïnezuur (atRA) en; elk bindt afzonderlijke RA-receptortypen en werkt dus in op een selecte subset van genen [76]. 13cRA is een synthetische vorm die vergelijkbaar kan werken met de andere geproduceerde isovormen, of door isomerisatie tot atRA en 9c RA. Hoewel het exacte werkingsmechanisme onduidelijk is; met andere woorden, daarom veronderstellen we dat isotretinoïne direct bindt aan ACE2-receptoren en leidt tot de neerwaartse regulatie ervan door de ACE2-bindingscapaciteit te blokkeren en dit mechanisme kan leiden tot blokkering van COVID-19-binding aan cellulaire en oplosbare ace2-receptoren