Definere rollen til hudmikrobiomet i immunrelaterte bivirkninger (SKINBIOTA)

Melanom er den farligste hudkreften og står for de høyeste hudkreftdødsfallene. Prognosen for metastatisk melanom har forbedret seg betraktelig de siste årene takket være fremskritt innen immunterapi. Utviklingen av molekyler som blokkerer visse immunologiske "sjekkpunkter" (sjekkpunkter som utøves av CTLA-4 (Cytotoxic T lymfocytes Associated protein 4) og PD-1 (Programmed cell Death protein 1) har gjort det mulig å oppnå en betydelig forbedring av den totale overlevelsen (OS) av pasienter behandlet for metastatisk melanom. Ipilimumab, et antistoff som blokkerer CTLA-4, er den første immunterapien som markedsføres, og viser for første gang en terapeutisk respons, men hos et lite antall pasienter (10 til 15 %) og med betydelig toksisitet (25 % av grad 3-4) . Deretter fikk en andre generasjon mer effektive sjekkpunktblokkere (30 til 40 % god respons) og mindre toksiske anti-PD-1-antistoffer (pembrolizumab og nivolumab), raskt en markedsføringstillatelse i førstelinjebehandlingen av metastatisk melanombehandling og nylig i en adjuvant situasjon etter lymfeknutedisseksjon for å begrense risikoen for residiv. Til tross for disse fremskrittene, reagerer imidlertid ikke et visst antall pasienter på behandlingen, og det er fortsatt vanskelig å forutsi denne terapeutiske responsen. Videre opplever pasienter som behandles med ICI ofte kutane immunrelaterte bivirkninger som manifesterer seg som hudutslett, dermatitt, epidermal nekrolyse, og i noen tilfeller som vitiligo som depigmentering av huden, noe som vitner om utviklingen av en spesifikk immunogenisitet mot melanocyttene, celler som forårsaker melanom, og ansvarlig for en misfarging av huden. Flere studier har rapportert at en modifikasjon av visse bakterier i fordøyelsesmikrobiotaen var prediktiv for antitumorresponsen på immunterapi, mens andre var prediktiv for utseendet av signifikant autoimmun ICI-relatert toksisitet (kolitt). Flere fase 1-studier har evaluert effekten av å ta probiotika eller fekale transplantasjoner på tumorresponsen til pasienter som får immunterapi for kreft (NCT 03819296; NCT03817125; NCT03643289). Ved hjelp av disse nye konseptene vil det derfor være interessant å vurdere sammensetningen av hudmikrobiotaen hos pasienter behandlet med anti-PD-1 immunterapi for behandling av metastatisk melanom og utvikle under oppfølging av vitiligo; prediktiv bivirkning av forbedret overlevelse. Disse dataene vil bli sammenlignet med data fra pasienter med vanlig vitiligo. Dette vil bli undersøkt på pasientens hudpinneprøver som tas på lesjonelle og ikke-lesjonelle steder. Funksjonelt vil vi karakterisere de mikrobielle banene ved hjelp av haglesekvensering av mikrobielle genomer og meta-transkriptomikk (RNA-sekvensering av mikrobielle samfunn i huden).