Definition af hudmikrobiomets rolle i immunrelaterede bivirkninger (SKINBIOTA)

Melanom er den farligste hudkræft, der tegner sig for de højeste hudkræftdødsfald. Prognosen for metastatisk melanom er forbedret betydeligt i de senere år takket være fremskridt inden for immunterapi. Udviklingen af ​​molekyler, der blokerer visse immunologiske "checkpoints" (checkpoints udøvet af CTLA-4 (Cytotoxic T lymfocytes Associated protein 4) og PD-1 (Programmed cell Death protein 1) har gjort det muligt at opnå en betydelig forbedring af den samlede overlevelse (OS) af patienter behandlet for metastatisk melanom. Ipilimumab, et antistof, der blokerer CTLA-4, er den første immunterapi, der markedsføres, og viser for første gang et terapeutisk respons, dog hos et lille antal patienter (10 til 15 %) og med signifikant toksicitet (25 % af grad 3-4) . Efterfølgende fik en anden generation af mere effektive checkpoint-blokkere (30 til 40 % god respons) og mindre toksiske anti-PD-1-antistoffer (pembrolizumab og nivolumab) hurtigt en markedsføringstilladelse i førstelinjebehandlingen af ​​metastatisk melanombehandling og for nylig i en adjuverende situation efter lymfeknudedissektion for at begrænse risikoen for recidiv. På trods af disse fremskridt reagerer et vist antal patienter imidlertid ikke på behandlingen, og det er fortsat svært at forudsige denne terapeutiske respons. Desuden oplever patienter behandlet med ICI ofte kutane immun-relaterede bivirkninger, der viser sig som hududslæt, dermatitis, epidermal nekrolyse og i nogle tilfælde som vitiligo-lignende depigmentering af huden, hvilket vidner om udviklingen af ​​en specifik immunogenicitet mod melanocytterne, celler, der forårsager melanom, og ansvarlig for en misfarvning af huden. Adskillige undersøgelser har rapporteret, at en modifikation af visse bakterier i fordøjelsesmikrobiotaen var forudsigelig for antitumorresponsen på immunterapi, mens andre var forudsigelige for forekomsten af ​​signifikante autoimmune ICI-relaterede toksiciteter (colitis). Adskillige fase 1-studier har evalueret virkningen af ​​at tage probiotika eller fækale transplantationer på tumorresponsen hos patienter, der modtager immunterapi mod cancer (NCT 03819296; NCT03817125; NCT03643289). Med disse nye koncepter ville det således være interessant at vurdere sammensætningen af ​​hudmikrobiotaen hos patienter behandlet med anti-PD-1-immunterapi til behandling af metastatisk melanom og udviklet under deres opfølgende vitiligo; prædiktiv bivirkning af forbedret overlevelse. Disse data vil blive sammenlignet med dem, der er opnået fra patienter med almindelig vitiligo. Dette vil blive undersøgt på patienters hudpodninger udtaget på læsionale og ikke-læsionale steder. Funktionelt vil vi karakterisere de mikrobielle veje ved hjælp af haglgeværsekventering af mikrobielle genomer og meta-transkriptomik (RNA-sekventering af mikrobielle samfund i huden).