DS-1594b med eller uten azacitidin, venetoklaks eller mini-HCVD for behandling av residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi eller akutt lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Tilveiebringelse av skriftlig (signert) informert samtykkeskjema (ICF) av forsøkspersonen eller den juridiske foresatte før utførelse av noen studiespesifikke prosedyrer, i henhold til International Council on Harmonization (ICH) og lokale regulatoriske krav. Forsøkspersonen må være fullstendig informert om sykdommen sin og studieprotokollens undersøkende karakter (inkludert forutsigbare risikoer og mulige toksisiteter) og må signere og datere et skjema for informert samtykke (ICF) som er godkjent av Institutional Review Board (IRB). (inkludert Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisasjon [HIPAA], hvis aktuelt) før utførelse av studiespesifikke prosedyrer eller undersøkelser
• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde protokollen
• Pasienter med AML eller ALL, diagnostisert i henhold til 2016-kriteriene av Verdens helseorganisasjon (WHO) som er refraktære eller residiverende (enhver redning) uten tilgjengelige terapier eller ikke kandidater for tilgjengelige terapier. For personer med tidligere MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller MPN som har transformert til AML, anses behandling mottatt for MDS, CMML eller MPN IKKE som tidligere behandling for AML bortsett fra MDS eller CMML behandlet med HMA. Pasienter med MDS eller CMML behandlet med HMA-behandlinger som utvikler seg til AML og ikke har noen tilgjengelige terapier eller ikke er kandidater for tilgjengelige terapier, vil være kvalifisert på tidspunktet for progresjon til AML. I fase 1: alle R/R AML eller R/R ALL individer uavhengig av mutasjoner vil være kvalifisert. I fase 2-kohort A vil kun R/R AML med MLLr være kvalifisert. I fase 2 kohort B vil bare R/R AML med NPM1m være kvalifisert. I fase 2 kohorter C og D: Bare R/R AML eller R/R ALL fag med en MLLr eller NPM1m vil være kvalifisert
• Tidligere behandling med hydroksyurea, kjemoterapi, biologisk eller målrettet terapi (f.eks. FLT3-hemmere, andre kinasehemmere) eller hematopoietiske vekstfaktorer er tillatt
• Alder 18 år eller eldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2
• Totalt bilirubin =< 1,5 ganger øvre normalgrense (x ULN)
• Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 2,5 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 5,0 x ULN hvis behandlende lege anser det som relatert til leukemi)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min som beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen
• Serumelektrolytter innenfor institusjonens normale grenser: kalium, kalsium (total kalsium, kalsium korrigert for serumalbumin ved hypoalbuminemi eller ionisert kalsium) og magnesium. Hvis det er utenfor institusjonens normale område, vil forsøkspersonen være kvalifisert når elektrolyttene er korrigert
• I fravær av raskt progredierende sykdom, vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for oppstart av protokollbehandling være minst 14 dager for tidligere anti-leukemibehandling med unntak av hydroksyurea som angitt nedenfor ELLER minst 5 halveringstider for cytotoksisk /ikke-cytotoksiske midler, avhengig av hva som er kortest. Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskerbrosjyrer eller håndbøker for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen. Siden effekten av behandlingen kan være forsinket, er bruk av hydroksyurea til personer med raskt proliferativ sykdom tillatt før start av studieterapi og under studien, og hydroksyurea vil ikke kreve utvasking
• Samtidig behandling for sentralnervesystem (CNS) profylakse eller fortsettelse av behandling for kontrollert CNS-sykdom er tillatt. Personer med en kjent historie med CNS-sykdom eller leukemisk hjernemetastaser må ha blitt behandlet lokalt, ha minst 3 påfølgende lumbale punkteringer (LP) uten tegn på CNS-leukemi, og må være klinisk stabile i minst 4 uker før innmelding og ha ingen pågående nevrologiske symptomer som etter behandlende leges oppfatning er relatert til CNS-sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av CNS-sykdommen er akseptable)
• Kvinner må være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder) eller hvis de er i fertil alder, må de ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart

• Kvinner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og inntil 4 måneder etter siste behandling. Menn må være kirurgisk eller biologisk sterile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien inntil 3 måneder etter siste behandling. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet

  • Kombinasjon av en av de to følgende (a+b eller a+c eller b+c)

    • en. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
    • b. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • c. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
  • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille før de tok studiebehandling.
  • Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. I tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

• Personer med kjent allergi, overfølsomhet eller kontraindikasjon til protokollbehandlingen eller noen av komponentene deres som skal brukes i armen pasienten skal registreres på

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

  • Bradykardi på mindre enn 50 slag per minutt, med mindre personen har en pacemaker;
  • Korrigert QT-intervall Fridericias korreksjonsformel (QTcF)-intervall > 450 msek;
  • Diagnose av eller mistanke om langt QT-syndrom (inkludert familiehistorie med langt QT-syndrom);
  • Systolisk blodtrykk >=180 mmHg eller diastolisk blodtrykk >=110 mmHg;
  • Anamnese med klinisk relevante ventrikkelarytmier innen 6 måneder før screening (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes);
  • Anamnese med andre (Mobitz II) eller tredje grads hjerteblokk (pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren);
  • Anamnese med ukontrollert angina pectoris, ustabil angina eller hjerteinfarkt, koronar bypassgraft (CABG), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemianfall (TIA), symptomatiske lungeemboli innen 6 måneder før screening;
  • New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvikt;
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) =< 50 eller mindre enn den institusjonelle nedre normalgrensen;
  • Komplett venstre grenblokk (høyre grenblokk er tillatt, men krever manuell avlesning av QTc-intervallet);
  • Aktive hjertedysrytmier fra National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 (f.eks. atrieflimmer)
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av grad > 1 NCI-CTCAE v 5.0; alopecia og sensorisk nevropati grad 2 eller lavere er imidlertid akseptabelt
• Gjennomgikk HSCT innen 90 dager etter den første dosen med protokollbehandling, eller personer med klinisk signifikant (grad 2 eller høyere) graft-versus-host disease (GVHD) (bruk av topikale steroider for pågående kutan GVHD er tillatt)
• Personer med symptomatisk CNS-leukemi eller personer med dårlig kontrollert CNS-leukemi
• Aktiv og ukontrollert sykdom (aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, feber sannsynligvis sekundært til infeksjon innen 48 timer, ukontrollert hypertensjon til tross for adekvat medisinsk behandling som bedømt av behandlende lege)
• Aktive (ukontrollerte, metastatiske) andre maligniteter
• Større operasjon innen 28 dager før første dose av protokollbehandling
• Kjent dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (test ved screening kun hvis det kreves av lokale forskrifter)
• Kjent historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon med aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-ribonukleinsyre [RNA] hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt)
• Vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet og under forsøk er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner

• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier og som ikke kan seponeres minst én uke før oppstart av DS-1594b-behandling:

  • Medisiner som kan forlenge QTc-intervallet og har en kjent risiko for å indusere Torsades de Pointes med mindre det er avgjørende for omsorgen for forsøkspersonene
  • Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A
  • CYP3A og CYP2C19 substrater med smal terapeutisk indeks
• Personer som bruker grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrukt innen 3 dager før den første DS-1594b-administrasjonen og til den siste dagen av DS-1594b er fullført
• DELSTUDIER: Forsøkspersoner som for tiden får moderate hemmere eller induktorer av CYP3A som ikke kan avbryte minst en uke før starten av DS-1594b-behandlingen til slutten av delstudieperioden
• DELSTUDIER: Forsøkspersoner som for tiden mottar protonpumpehemmere som ikke kan avbryte minst 2 dager før oppstart av DS-1594b-behandling til slutten av delstudieperioden
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som er aktive og ikke godt kontrollert, inkludert nyre-, skjelettmuskulatur, binyrebarksvikt, kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller psykiatriske tilstander inkludert nylige (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, ville gjøre forsøkspersonen upassende for å delta i denne studien

• Emner som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen, inkludert:

  • Gravide eller ammende kvinner eller kvinner i fertil alder som ikke er i stand til å overholde passende prevensjon som beskrevet i eller planlegger å bli gravid mens de er i studien eller i minst 6-7 måneder etter siste administrering av studiebehandlingen
  • Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk siste 1 år
  • Hos en mann hvis seksuelle partner er en kvinne i fertil alder, manglende vilje eller manglende evne til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode i hele studieperioden og i minst 3 måneder etter at studien er fullført
• Akutt promyelocytisk leukemi (APL)
• Ukontrollert eller dårlig kontrollert binyre- eller hypofysesykdom (inkludert binyrebarksvikt, Addisons sykdom, Cushings sykdom)