DS-1594b Avec ou sans azacitidine, vénétoclax ou mini-HCVD pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire ou de la leucémie aiguë lymphoblastique

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) écrit (signé) par le sujet ou le tuteur légal avant l'exécution de toute procédure spécifique à l'étude, conformément au Conseil international d'harmonisation (ICH) et aux exigences réglementaires locales. Le sujet doit être pleinement informé de sa maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les toxicités possibles) et doit signer et dater un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI). (y compris l'autorisation de la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie [HIPAA], le cas échéant) avant la réalisation de toute procédure ou examen spécifique à l'étude
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer au protocole
• Sujets atteints de LAM ou de LAL, diagnostiqués selon les critères de 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) qui sont réfractaires ou en rechute (tout sauvetage) sans thérapies disponibles ou non candidats aux thérapies disponibles. Pour les sujets ayant des antécédents de SMD ou de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ou de MPN qui se sont transformés en LAM, le traitement reçu pour un SMD, une LMMC ou une MPN n'est PAS considéré comme un traitement antérieur contre la LAM, sauf pour un SMD ou une LMMC traités avec des HMA. Les sujets atteints de SMD ou de LMMC traités avec des thérapies HMA qui progressent vers la LAM et qui n'ont pas de thérapies disponibles ou qui ne sont pas candidats aux thérapies disponibles, seront éligibles au moment de la progression vers la LAM. En phase 1 : tous les sujets R/R AML ou R/R ALL, quelles que soient les mutations, seront éligibles. Dans la phase 2 de la cohorte A, seule la R/R AML avec MLLr sera éligible. Dans la phase 2 de la cohorte B, seule la R/R AML avec NPM1m sera éligible. Dans la phase 2 des cohortes C et D : seuls les sujets R/R AML ou R/R ALL avec un MLLr ou NPM1m seront éligibles
• Traitement antérieur par hydroxyurée, chimiothérapie, thérapie biologique ou ciblée (par ex. les inhibiteurs de FLT3, d'autres inhibiteurs de kinases) ou les facteurs de croissance hématopoïétiques sont autorisés
• 18 ans ou plus
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN)
• Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase = < 2,5 x LSN (aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase = < 5,0 x LSN si jugé lié à la leucémie par le médecin traitant)
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min calculée à l'aide de l'équation modifiée de Cockcroft-Gault
• Électrolytes sériques dans les limites normales de l'établissement : potassium, calcium (calcium total, calcium corrigé de l'albumine sérique en cas d'hypoalbuminémie ou calcium ionisé) et magnésium. Si en dehors de la plage normale de l'établissement, le sujet sera éligible lorsque les électrolytes seront corrigés
• En l'absence d'évolution rapide de la maladie, l'intervalle entre le traitement précédent et le début du protocole thérapeutique sera d'au moins 14 jours pour un traitement anti-leucémique antérieur, à l'exception de l'hydroxyurée, comme indiqué ci-dessous OU d'au moins 5 demi-vies pour les cytotoxiques /agents non cytotoxiques, selon la durée la plus courte. La demi-vie de la thérapie en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochure de l'investigateur ou manuels d'administration des médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité au protocole. Étant donné que l'effet du traitement peut être retardé, l'utilisation d'hydroxyurée pour les sujets atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant l'étude et l'hydroxyurée ne nécessitera pas de rinçage.
• Un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC est autorisé. Les sujets ayant des antécédents connus de maladie du SNC ou de métastases cérébrales leucémiques doivent avoir été traités localement, avoir au moins 3 ponctions lombaires consécutives (PL) sans signe de leucémie du SNC, et doivent être cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et avoir aucun symptôme neurologique persistant qui, de l'avis du médecin traitant, est lié à la maladie du SNC (les séquelles qui sont une conséquence du traitement de la maladie du SNC sont acceptables)
• Les femmes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois) ou si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement

• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 4 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les méthodes de contraception adéquates comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet

  • Combinaison de l'un des deux suivants (a+b ou a+c ou b+c)

    • un. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
    • b. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
    • c. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables avec la même pilule avant de prendre le traitement de l'étude.
  • Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

Critère d'exclusion:

• Sujets ayant une allergie connue, une hypersensibilité ou une contre-indication aux thérapies du protocole ou à l'un de leurs composants à utiliser dans le bras auquel le sujet doit être inscrit

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

  • Bradycardie inférieure à 50 battements par minute, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque ;
  • Intervalle QT corrigé Intervalle de la formule de correction de Fridericia (QTcF) > 450 ms ;
  • Diagnostic ou suspicion de syndrome du QT long (y compris antécédents familiaux de syndrome du QT long) ;
  • Pression artérielle systolique >=180 mmHg ou tension artérielle diastolique >=110 mmHg ;
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes dans les 6 mois précédant le dépistage (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes );
  • Antécédents de bloc cardiaque du deuxième (Mobitz II) ou du troisième degré (les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque) ;
  • Antécédents d'angine de poitrine non contrôlée, d'angine de poitrine instable ou d'infarctus du myocarde, de pontage aortocoronarien (PAC), d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'attaque ischémique transitoire (AIT), d'embolie pulmonaire symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage ;
  • Insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association ;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) = < 50 ou moins que la limite inférieure institutionnelle de la normale ;
  • Bloc de branche gauche complet (le bloc de branche droit est autorisé, mais nécessite une lecture manuelle de l'intervalle QTc) ;
  • Troubles du rythme cardiaque actifs de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI) >= 2 (p. ex., fibrillation auriculaire)
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur de grade > 1 NCI-CTCAE v 5.0 ; cependant, une alopécie et une neuropathie sensorielle de grade 2 ou moins sont acceptables
• Avoir subi une HSCT dans les 90 jours suivant la première dose du protocole de traitement, ou sujets atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative (grade 2 ou supérieur) (l'utilisation de stéroïdes topiques pour la GVHD cutanée en cours est autorisée)
• Sujets atteints de leucémie symptomatique du SNC ou sujets atteints de leucémie mal contrôlée du SNC
• Maladie active et non contrôlée (infection active nécessitant un traitement systémique, fièvre probablement secondaire à une infection dans les 48 heures précédentes, hypertension non contrôlée malgré un traitement médical adéquat, selon l'avis du médecin traitant)
• Autres tumeurs malignes actives (non contrôlées, métastatiques)
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique
• Dysphagie connue, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise connu (test lors du dépistage uniquement si la réglementation locale l'exige)
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) avec infection active par l'hépatite B ou C au moment du dépistage (positif à l'antigène de surface du VHB ou à l'acide ribonucléique [ARN] du VHC si le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif)
• La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude et pendant les essais est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés

• Sujets qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins une semaine avant le début du traitement DS-1594b :

  • Médicaments pouvant allonger l'intervalle QTc et présentant un risque connu d'induire des torsades de pointes, sauf s'ils sont vitaux pour les soins des sujets
  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A
  • Substrats du CYP3A et du CYP2C19 à index thérapeutique étroit
• Sujets qui consomment des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville ou des caramboles dans les 3 jours précédant la première administration de DS-1594b et jusqu'à ce que le dernier jour de DS-1594b soit terminé
• SOUS-ÉTUDES : Sujets qui reçoivent actuellement des inhibiteurs ou des inducteurs modérés du CYP3A qui ne peuvent pas interrompre au moins une semaine avant le début du traitement au DS-1594b jusqu'à la fin de la période de sous-étude
• SOUS-ÉTUDES : Sujets qui reçoivent actuellement des inhibiteurs de la pompe à protons et qui ne peuvent pas interrompre au moins 2 jours avant le début du traitement au DS-1594b jusqu'à la fin de la période de sous-étude
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves qui sont actives et mal contrôlées, y compris les reins, les muscles squelettiques, l'insuffisance surrénalienne, la colite, les maladies inflammatoires de l'intestin ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude

• Sujets refusant ou incapables de se conformer au protocole, y compris :

  • Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer qui sont incapables de se conformer à une contraception appropriée comme indiqué dans ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude ou pendant au moins 6 à 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
  • Abus connu d'alcool ou de drogues au cours de la dernière année
  • Chez un homme dont la partenaire sexuelle est une femme en âge de procréer, refus ou incapacité d'utiliser une méthode contraceptive acceptable pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin de l'étude
• Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)
• Maladie surrénalienne ou hypophysaire non contrôlée ou mal contrôlée (y compris insuffisance surrénalienne, maladie d'Addison, maladie de Cushing)