DS-1594b 联合或不联合阿扎胞苷、维奈托克或 Mini-HCVD 用于治疗复发或难治性急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病

纳入标准：

• 根据国际协调委员会 (ICH) 和当地监管要求，在执行任何研究特定程序之前，由受试者或法定监护人提供书面（签名）知情同意书 (ICF)。 受试者必须充分了解他们的疾病和研究方案的研究性质（包括可预见的风险和可能的毒性），并且必须在机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 批准的知情同意书 (ICF) 上签名并注明日期（包括健康保险携带和责任法案授权 [HIPAA]，如果适用）在执行任何特定于研究的程序或检查之前
• 受试者必须愿意并能够遵守方案
• 患有 AML 或 ALL 的受试者，根据世界卫生组织 (WHO) 的 2016 年标准诊断为难治性或复发（任何挽救）且没有可用疗法或不适合可用疗法的受试者。 对于既往患有 MDS 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 或 MPN 并转化为 AML 的受试者，接受的 MDS、CMML 或 MPN 治疗不被视为既往 AML 治疗，但使用 HMA 治疗的 MDS 或 CMML 除外。 接受 HMA 疗法治疗的 MDS 或 CMML 受试者进展为 AML 且没有可用疗法或不适合可用疗法时，将在进展为 AML 时符合条件。 在第 1 阶段：所有 R/R AML 或 R/R ALL 受试者均符合条件，无论是否存在突变。 在第 2 阶段队列 A 中，只有具有 MLLr 的 R/R AML 才有资格。 在第 2 阶段队列 B 中，只有具有 NPM1m 的 R/R AML 才有资格。 在第 2 阶段队列 C 和 D 中：只有具有 MLLr 或 NPM1m 的 R/R AML 或 R/R ALL 受试者才有资格
• 既往使用羟基脲、化学疗法、生物疗法或靶向疗法（例如 FLT3 抑制剂、其他激酶抑制剂）或造血生长因子是允许的
• 年满 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2
• 总胆红素 =< 正常上限的 1.5 倍 (x ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶 =< 2.5 x ULN（天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶 =< 5.0 x ULN，如果治疗医师认为与白血病有关）
• 使用修改后的 Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 机构正常范围内的血清电解质：钾、钙（总钙、在低白蛋白血症或离子钙的情况下针对血清白蛋白校正的钙）和镁。 如果超出机构的正常范围，则在纠正电​​解质后受试者将符合条件
• 在没有快速进展的疾病的情况下，对于先前的抗白血病治疗，从先前治疗到方案治疗开始时间的间隔至少为 14 天，但羟基脲除外，如下文所述或至少 5 个细胞毒性半衰期/非细胞毒性药物，以较短者为准。 所讨论治疗的半衰期将基于已发表的药代动力学文献（摘要、手稿、研究者手册或药物管理手册），并将记录在方案资格文件中。 由于治疗的效果可能会延迟，因此允许在研究治疗开始前和研究期间对患有快速增殖性疾病的受试者使用羟基脲，并且羟基脲不需要清除
• 允许同时治疗中枢神经系统 (CNS) 预防或继续治疗受控的 CNS 疾病。 具有已知中枢神经系统疾病或白血病脑转移病史的受试者必须接受过局部治疗，至少连续 3 次腰椎穿刺 (LPs) 且没有中枢神经系统白血病的证据，并且必须在入组前至少 4 周内保持临床稳定，并且没有治疗医师认为与中枢神经系统疾病相关的持续神经系统症状（中枢神经系统疾病治疗后遗症是可以接受的）
• 女性必须经过手术或生物不育或绝经后（闭经至少 12 个月），或者如果有生育能力，则必须在治疗开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验

• 有生育能力的女性必须同意在研究期间和最后一次治疗后 4 个月内使用适当的避孕方法。 男性必须经过手术或生物学绝育，或同意在研究期间使用适当的避孕方法，直至最后一次治疗后 3 个月。 适当的避孕方法包括：

  • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣

  • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）

    • A。使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率<1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
    • b.放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。
    • C。避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸。
  • 注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力

排除标准：

• 已知对协议疗法或其任何组件过敏、超敏反应或禁忌症的受试者，受试者将被登记

• 不受控制或严重的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 心动过缓每分钟少于 50 次，除非受试者有起搏器；
  • 校正后的 QT 间期 Fridericia 校正公式 (QTcF) 间期 > 450 毫秒；
  • 诊断或怀疑长 QT 综合征（包括长 QT 综合征家族史）；
  • 收缩压>=180 mmHg或舒张压>=110 mmHg；
  • 筛查前 6 个月内有临床相关的室性心律失常病史（例如，室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）；
  • 二度 (Mobitz II) 或三度心脏传导阻滞史（装有起搏器的受试者如果在使用起搏器时没有昏厥或临床相关心律失常的病史，则符合条件）；
  • 筛选前 6 个月内未控制的心绞痛、不稳定型心绞痛或心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA)、症状性肺栓塞的病史；
  • 纽约心脏协会 3 级或 4 级心力衰竭；
  • 左心室射血分数 (LVEF) =< 50 或小于机构正常下限；
  • 完全左束支传导阻滞（允许右束支传导阻滞，但需要手动读取 QTc 间期）；
  • 国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2 的活动性心律失常（例如心房颤动）
• 与先前治疗相关的持久性毒性 > 1 NCI-CTCAE v 5.0；然而，脱发和感觉神经病 2 级或更低是可以接受的
• 在首次接受方案治疗后 90 天内接受过 HSCT，或患有具有临床意义（2 级或更高）移植物抗宿主病 (GVHD) 的受试者（允许使用局部类固醇治疗正在进行的皮肤 GVHD）
• 有症状的 CNS 白血病或 CNS 白血病控制不佳的受试者
• 活动性和不受控制的疾病（需要全身治疗的活动性感染、感染前 48 小时内可能继发的发热、经主治医师判断尽管进行了充分药物治疗但仍未控制的高血压）
• 活动性（不受控制的、转移性的）其他恶性肿瘤
• 第一次方案治疗前 28 天内进行过大手术
• 已知的吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或限制口服药物摄入或胃肠道吸收的其他情况
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症（仅在当地法规要求时才进行筛查）
• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的已知病史并在筛查时感染活动性乙型或丙型肝炎（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV 核糖核酸 [RNA] 呈阳性）
• 研究药物首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外

• 目前正在接受符合以下标准之一的药物治疗且在 DS-1594b 治疗开始前至少一周不能停药的受试者：

  • 可能会延长 QTc 间期并具有诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物，除非它对受试者的护理至关重要
  • CYP3A 的强抑制剂或诱导剂
  • 治疗指数窄的 CYP3A 和 CYP2C19 底物
• 在第一次 DS-1594b 给药前 3 天内食用葡萄柚产品、塞维利亚橙子或杨桃的受试者，直至完成 DS-1594b 的最后一天
• 子研究：目前正在接受中度 CYP3A 抑制剂或诱导剂的受试者不能在 DS-1594b 治疗开始前至少一周停止直至子研究期结束
• 子研究：目前正在接受质子泵抑制剂且不能在 DS-1594b 治疗开始前至少 2 天停止直至子研究期结束的受试者
• 其他活跃且控制不佳的严重急性或慢性疾病，包括肾脏、骨骼肌、肾上腺功能不全、结肠炎、炎症性肠病或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不适合参加本研究

• 受试者不愿意或不能遵守协议，包括：

  • 孕妇或哺乳期妇女或有生育能力的妇女无法遵守研究中概述的适当避孕措施或计划在研究期间或最后一次研究治疗给药后至少 6-7 个月内怀孕的妇女
  • 过去 1 年内已知酗酒或吸毒
  • 在男性中，其性伴侣是有生育能力的女性，在整个研究期间和研究完成后至少 3 个月内不愿意或不能使用可接受的避孕方法
• 急性早幼粒细胞白血病 (APL)
• 不受控制或控制不佳的肾上腺或垂体疾病（包括肾上腺功能不全、艾迪生病、库欣病）