DS-1594b med eller utan azacitidin, Venetoclax eller Mini-HCVD för behandling av återfallande eller refraktär akut myeloid leukemi eller akut lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av ett skriftligt (undertecknat) formulär för informerat samtycke (ICF) av försökspersonen eller vårdnadshavare innan några studiespecifika procedurer utförs, enligt International Council on Harmonization (ICH) och lokala regulatoriska krav. Försökspersonen måste vara fullständigt informerad om sin sjukdom och studieprotokollets undersökningskaraktär (inklusive förutsebara risker och möjliga toxiciteter) och måste underteckna och datera ett formulär för informerat samtycke (ICF) som godkänts av en institutionell granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC). (inklusive Health Insurance Portability and Accountability Act auktorisation [HIPAA], om tillämpligt) innan några studiespecifika procedurer eller undersökningar utförs
• Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa protokollet
• Patienter med AML eller ALL, diagnostiserade enligt 2016 års kriterier av Världshälsoorganisationen (WHO) som är refraktära eller recidiverade (vilken som helst räddning) utan tillgängliga terapier eller inte kandidater för tillgängliga terapier. För försökspersoner med tidigare MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller MPN som transformerats till AML, betraktas terapi mot MDS, CMML eller MPN INTE som tidigare behandling för AML förutom för MDS eller CMML som behandlats med HMA. Patienter med MDS eller CMML som behandlats med HMA-terapier som utvecklas till AML och inte har några tillgängliga terapier eller inte är kandidater för tillgängliga terapier, kommer att vara berättigade vid tidpunkten för progression till AML. I fas 1: alla R/R AML eller R/R ALL individer oavsett mutationer kommer att vara berättigade. I fas 2 kohort A kommer endast R/R AML med MLLr att vara berättigade. I fas 2 kohort B kommer endast R/R AML med NPM1m att vara berättigade. I fas 2 kohorter C och D: Endast R/R AML eller R/R ALLA ämnen med en MLLr eller NPM1m kommer att vara berättigade
• Tidigare behandling med hydroxiurea, kemoterapi, biologisk eller riktad terapi (t.ex. FLT3-hämmare, andra kinashämmare) eller hematopoetiska tillväxtfaktorer är tillåtna
• Ålder 18 år eller äldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2
• Totalt bilirubin =< 1,5 gånger övre normalgräns (x ULN)
• Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas =< 2,5 x ULN (aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas =< 5,0 x ULN om den behandlande läkaren anser vara relaterad till leukemi)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min beräknat med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen
• Serumelektrolyter inom anstaltens normala gränser: kalium, kalcium (totalt kalcium, kalcium korrigerat för serumalbumin vid hypoalbuminemi eller joniserat kalcium) och magnesium. Om den ligger utanför institutionens normala intervall, kommer patienten att vara berättigad när elektrolyter korrigeras
• I frånvaro av snabbt progressiv sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av protokollbehandling att vara minst 14 dagar för tidigare antileukemibehandling med undantag för hydroxiurea enligt nedan ELLER minst 5 halveringstider för cytotoxiska /icke-cytotoxiska medel, beroende på vilket som är kortast. Halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (abstrakt, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument. Eftersom effekten av behandlingen kan fördröjas, tillåts användning av hydroxiurea för försökspersoner med snabbt proliferativ sjukdom innan studieterapin påbörjas och under studien och hydroxiurea kommer inte att kräva en tvättning
• Samtidig behandling för profylax av det centrala nervsystemet (CNS) eller fortsättning av behandlingen för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten. Försökspersoner med en känd historia av CNS-sjukdom eller leukemi hjärnmetastaser måste ha behandlats lokalt, ha minst 3 på varandra följande lumbalpunktioner (LPs) utan tecken på CNS-leukemi och måste vara kliniskt stabila i minst 4 veckor före inskrivningen och ha inga pågående neurologiska symtom som enligt den behandlande läkarens uppfattning är relaterade till CNS-sjukdomen (sekvele som är en följd av behandlingen av CNS-sjukdomen är acceptabla)
• Kvinnor måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader) eller om de är i fertil ålder måste de ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas

• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 4 månader efter den sista behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Lämpliga preventivmetoder inkluderar:

  • Total avhållsamhet när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen

  • Kombination av någon av de två följande (a+b eller a+c eller b+c)

    • a. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention.
    • b. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • c. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller innan de påbörjade studiebehandlingen.
  • Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärpreventivmetod på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi, överkänslighet eller kontraindikation mot protokollterapierna eller någon av deras komponenter som ska användas i den arm som försökspersonen ska inskrivas på

• Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

  • Bradykardi på mindre än 50 slag per minut, såvida inte patienten har en pacemaker;
  • Korrigerat QT-intervall Fridericias korrigeringsformel (QTcF) intervall > 450 msek;
  • Diagnos av eller misstanke om långt QT-syndrom (inklusive familjehistoria med långt QT-syndrom);
  • Systoliskt blodtryck >=180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >=110 mmHg;
  • Historik med kliniskt relevanta ventrikulära arytmier inom 6 månader före screening (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsade de Pointes);
  • Historik med andra (Mobitz II) eller tredje gradens hjärtblockering (försökspersoner med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern);
  • Anamnes med okontrollerad angina pectoris, instabil angina eller hjärtinfarkt, kranskärlsbypassgraft (CABG), cerebrovaskulär olycka (CVA), transient ischemiattack (TIA), symtomatisk lungemboli inom 6 månader före screening;
  • New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt;
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) =< 50 eller mindre än den institutionella nedre normalgränsen;
  • Komplett vänster grenblock (höger grenblock är tillåtet, men kräver manuell avläsning av QTc-intervallet);
  • Active cardiac dysrhythmias of National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 (t.ex. förmaksflimmer)
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling av grad > 1 NCI-CTCAE v 5.0; dock är alopeci och sensorisk neuropati grad 2 eller lägre acceptabelt
• Genomgick HSCT inom 90 dagar efter den första dosen av protokollbehandling, eller patienter med kliniskt signifikant (grad 2 eller högre) graft-versus-host disease (GVHD) (användning av topikala steroider för pågående kutan GVHD är tillåten)
• Patienter med symptomatisk CNS-leukemi eller patienter med dåligt kontrollerad CNS-leukemi
• Aktiv och okontrollerad sjukdom (aktiv infektion som kräver systemisk terapi, feber sannolikt sekundär till infektion inom de föregående 48 timmarna, okontrollerad hypertoni trots adekvat medicinsk behandling enligt bedömning av den behandlande läkaren)
• Aktiva (okontrollerade, metastaserande) andra maligniteter
• Större operation inom 28 dagar före den första dosen av protokollbehandling
• Känd dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (test vid screening endast om så krävs enligt lokala bestämmelser)
• Känd historia av hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion med aktiv Hepatit B- eller C-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-ribonukleinsyra [RNA] om anti-HCV-antikroppsscreening testas positivt)
• Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet och under prövningar är förbjudet förutom administrering av inaktiverade vacciner

• Försökspersoner som för närvarande får behandling med medicin som uppfyller något av följande kriterier och som inte kan avbrytas minst en vecka innan behandlingen med DS-1594b påbörjas:

  • Läkemedel som kan förlänga QTc-intervallet och som har en känd risk att inducera Torsades de Pointes om det inte är avgörande för vård av försökspersonerna
  • Starka hämmare eller inducerare av CYP3A
  • CYP3A- och CYP2C19-substrat med smalt terapeutiskt index
• Försökspersoner som konsumerar grapefruktprodukter, apelsiner från Sevilla eller stjärnfrukt inom 3 dagar före den första DS-1594b-administrationen och tills den sista dagen av DS-1594b är klar
• DELSTUDIER: Försökspersoner som för närvarande får måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A som inte kan avbryta minst en vecka innan behandlingen med DS-1594b påbörjas till slutet av delstudieperioden
• DELSTUDIER: Försökspersoner som för närvarande får protonpumpshämmare som inte kan avbryta behandlingen minst 2 dagar innan behandlingen med DS-1594b påbörjas till slutet av delstudieperioden
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som är aktiva och inte välkontrollerade inklusive njur-, skelettmuskulatur, binjurebarksvikt, kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie

• Försökspersoner som inte vill eller kan följa protokollet, inklusive:

  • Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor i fertil ålder som inte kan följa lämpliga preventivmedel enligt beskrivningen i eller som planerar att bli gravida under studien eller i minst 6-7 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen
  • Känt alkohol- eller drogmissbruk under det senaste året
  • Hos en man vars sexpartner är en kvinna i fertil ålder, ovilja eller oförmåga att använda en acceptabel preventivmetod under hela studieperioden och i minst 3 månader efter studiens slutförande
• Akut promyelocytisk leukemi (APL)
• Okontrollerad eller dåligt kontrollerad binjure- eller hypofyssjukdom (inklusive binjurebarksvikt, Addisons sjukdom, Cushings sjukdom)