DS-1594b Con o senza Azacitidina, Venetoclax o Mini-HCVD per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o della leucemia linfoblastica acuta

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un modulo di consenso informato (ICF) scritto (firmato) da parte del soggetto o del tutore legale prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio, secondo l'International Council on Harmonization (ICH) e i requisiti normativi locali. Il soggetto deve essere pienamente informato della propria malattia e della natura sperimentale del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e le possibili tossicità) e deve firmare e datare un modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) (compresa l'autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA], se applicabile) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o esame specifico dello studio
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo
• Soggetti con LMA o LLA, diagnosticati secondo i criteri del 2016 dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che sono refrattari o recidivati ​​(qualsiasi salvataggio) senza terapie disponibili o non candidati a terapie disponibili. Per i soggetti con precedente MDS o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o MPN che si sono trasformati in AML, la terapia ricevuta per MDS, CMML o MPN NON è considerata una terapia precedente per AML ad eccezione di MDS o CMML trattati con HMA. I soggetti con MDS o CMML trattati con terapie HMA che progrediscono verso la LMA e non hanno terapie disponibili o non sono candidati per le terapie disponibili, saranno idonei al momento della progressione verso la LMA. Nella fase 1: saranno idonei tutti i soggetti R/R AML o R/R ALL indipendentemente dalle mutazioni. Nella Fase 2 Coorte A saranno ammissibili solo R/R AML con MLLr. Nella Fase 2 Coorte B saranno ammissibili solo R/R AML con NPM1m. Nella Fase 2 Coorti C e D: Saranno ammissibili solo soggetti R/R AML o R/R ALL con MLLr o NPM1m
• Precedente terapia con idrossiurea, chemioterapia, terapia biologica o mirata (ad es. inibitori FLT3, altri inibitori della chinasi) o fattori di crescita ematopoietici è consentito
• Età 18 anni o più
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN)
• Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi = < 2,5 x ULN (aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi = < 5,0 x ULN se ritenuto correlato alla leucemia dal medico curante)
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min come calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata
• Elettroliti sierici entro i limiti normali dell'istituto: potassio, calcio (calcio totale, calcio corretto per l'albumina sierica in caso di ipoalbuminemia o calcio ionizzato) e magnesio. Se al di fuori del range normale dell'istituto, il soggetto sarà idoneo quando gli elettroliti saranno corretti
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 14 giorni per la precedente terapia antileucemica con l'eccezione dell'idrossiurea come indicato di seguito O almeno 5 emivite per la terapia citotossica /agenti non citotossici, qualunque sia il più breve. L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, opuscoli per lo sperimentatore o manuali di somministrazione del farmaco) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo. Poiché l'effetto della terapia può essere ritardato, l'uso di idrossiurea per i soggetti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e durante lo studio e l'idrossiurea non richiederà un washout
• È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC. I soggetti con una storia nota di malattia del SNC o metastasi cerebrali leucemiche devono essere stati trattati localmente, avere almeno 3 punture lombari (LP) consecutive senza evidenza di leucemia del SNC e devono essere clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e avere nessun sintomo neurologico in atto che, a parere del medico curante, è correlato alla malattia del SNC (sequele che sono una conseguenza del trattamento della malattia del SNC sono accettabili)
• Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorreica da almeno 12 mesi) o se in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento

• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Metodi contraccettivi adeguati includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

  • Combinazione di uno dei due seguenti (a+b o a+c o b+c)

    • UN. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
    • B. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
    • C. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio.
  • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile

Criteri di esclusione:

• Soggetti con allergia, ipersensibilità o controindicazione nota alle terapie del protocollo o a uno qualsiasi dei loro componenti da utilizzare nel braccio in cui il soggetto deve essere arruolato

• Malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Bradicardia inferiore a 50 battiti al minuto, a meno che il soggetto non sia portatore di pacemaker;
  • Intervallo QT corretto Intervallo della formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 450 msec;
  • Diagnosi o sospetto di sindrome del QT lungo (inclusa storia familiare di sindrome del QT lungo);
  • Pressione arteriosa sistolica >=180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >=110 mmHg;
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti nei 6 mesi precedenti lo screening (p. es., tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta);
  • Anamnesi di blocco cardiaco di secondo (Mobitz II) o di terzo grado (i soggetti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno precedenti di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker);
  • Anamnesi di angina pectoris incontrollata, angina instabile o infarto del miocardio, bypass aorto-coronarico (CABG), accidente cerebrovascolare (CVA), attacco di ischemia transitoria (TIA), embolia polmonare sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening;
  • insufficienza cardiaca di classe 3 o 4 della New York Heart Association;
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =<50 o inferiore al limite inferiore istituzionale del normale;
  • Blocco di branca sinistro completo (il blocco di branca destro è consentito, ma richiede la lettura manuale dell'intervallo QTc);
  • Aritmie cardiache attive di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) >= 2 (p. es., fibrillazione atriale)
• Tossicità persistente correlata a precedente terapia di grado > 1 NCI-CTCAE v 5.0; tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di grado 2 o inferiore sono accettabili
• Sottoposti a HSCT entro 90 giorni dalla prima dose della terapia del protocollo o soggetti con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa (grado 2 o superiore) (è consentito l'uso di steroidi topici per la GVHD cutanea in corso)
• Soggetti con leucemia del SNC sintomatica o soggetti con leucemia del SNC scarsamente controllata
• Malattia attiva e non controllata (infezione attiva che richiede terapia sistemica, febbre probabilmente secondaria a infezione nelle 48 ore precedenti, ipertensione non controllata nonostante un'adeguata terapia medica secondo il giudizio del medico curante)
• Altri tumori maligni attivi (incontrollati, metastatici).
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo
• Disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (test allo screening solo se richiesto dalle normative locali)
• Anamnesi nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) con infezione da epatite B o C attiva allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o acido ribonucleico [RNA] dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati

• Soggetti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento con DS-1594b:

  • Farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc e hanno un rischio noto di indurre torsioni di punta a meno che non sia vitale per la cura dei soggetti
  • Forti inibitori o induttori del CYP3A
  • Substrati del CYP3A e del CYP2C19 con indice terapeutico ristretto
• Soggetti che consumano prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola entro 3 giorni prima della prima somministrazione di DS-1594b e fino al completamento dell'ultimo giorno di DS-1594b
• SOTTO-STUDI: Soggetti che stanno attualmente ricevendo inibitori o induttori moderati del CYP3A che non possono interrompere almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento con DS-1594b fino alla fine del periodo del sotto-studio
• SOTTO-STUDI: Soggetti che stanno attualmente ricevendo inibitori della pompa protonica che non possono interrompere almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento con DS-1594b fino alla fine del periodo del sotto-studio
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche che sono attive e non ben controllate, inclusi insufficienza renale, muscolare scheletrica, insufficienza surrenalica, colite, malattia infiammatoria intestinale o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo per l'ingresso in questo studio

• Soggetti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo, tra cui:

  • Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile che non sono in grado di rispettare una contraccezione appropriata come indicato in o che pianificano una gravidanza durante lo studio o per almeno 6-7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
  • Abuso noto di alcol o droghe nell'ultimo anno
  • In un uomo il cui partner sessuale è una donna in età fertile, riluttanza o incapacità di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per l'intero periodo di studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio
• Leucemia promielocitica acuta (LPA)
• Malattia surrenalica o ipofisaria incontrollata o scarsamente controllata (inclusa insufficienza surrenalica, morbo di Addison, morbo di Cushing)