DS-1594b met of zonder azacitidine, venetoclax of mini-HCVD voor de behandeling van recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie of acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Verschaffing van een schriftelijk (ondertekend) geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) door de proefpersoon of wettelijke voogd voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures, volgens de International Council on Harmonization (ICH) en lokale wettelijke vereisten. De proefpersoon moet volledig geïnformeerd zijn over zijn of haar ziekte en het onderzoekskarakter van het onderzoeksprotocol (inclusief voorzienbare risico's en mogelijke toxiciteiten) en moet een door de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen en dateren. (inclusief Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisatie [HIPAA], indien van toepassing) vóór uitvoering van studiespecifieke procedures of onderzoeken
• Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn zich aan het protocol te houden
• Proefpersonen met AML of ALL, gediagnosticeerd volgens de criteria van 2016 door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) die refractair of recidiverend zijn (elke berging) zonder beschikbare therapieën of geen kandidaten voor beschikbare therapieën. Voor proefpersonen met eerdere MDS of chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of MPN die zijn getransformeerd naar AML, wordt therapie die is ontvangen voor MDS, CMML of MPN NIET beschouwd als eerdere therapie voor AML, behalve voor MDS of CMML die zijn behandeld met HMA's. Proefpersonen met MDS of CMML die worden behandeld met HMA-therapieën die overgaan naar AML en geen beschikbare therapieën hebben of geen kandidaat zijn voor beschikbare therapieën, komen in aanmerking op het moment van progressie naar AML. In fase 1: alle R/R AML- of R/R ALL-patiënten, ongeacht mutaties, komen in aanmerking. In Fase 2 Cohort A komen alleen R/R AML met MLLr in aanmerking. In Fase 2 Cohort B komen alleen R/R AML met NPM1m in aanmerking. In fase 2-cohorten C en D: alleen R/R AML- of R/R ALL-proefpersonen met een MLLr of NPM1m komen in aanmerking
• Voorafgaande therapie met hydroxyurea, chemotherapie, biologische of gerichte therapie (bijv. FLT3-remmers, andere kinaseremmers) of hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer bovengrens van normaal (x ULN)
• Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase =< 2,5 x ULN (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase =< 5,0 x ULN indien door de behandelend arts gerelateerd aan leukemie)
• Creatinineklaring >= 50 ml/min zoals berekend met behulp van de aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking
• Serumelektrolyten binnen de normale limieten van de instelling: kalium, calcium (totaal calcium, calcium gecorrigeerd voor serumalbumine in geval van hypoalbuminemie of geïoniseerd calcium) en magnesium. Indien buiten het normale bereik van de instelling, komt de proefpersoon in aanmerking wanneer de elektrolyten worden gecorrigeerd
• Bij afwezigheid van snel progressieve ziekte zal het interval tussen de eerdere behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie ten minste 14 dagen bedragen voor eerdere antileukemietherapie, met uitzondering van hydroxyurea zoals hieronder vermeld OF ten minste 5 halfwaardetijden voor cytotoxische stoffen. /niet-cytotoxische middelen, welke korter is. De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, brochures voor onderzoekers of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol. Aangezien het effect van de therapie vertraagd kan zijn, is het gebruik van hydroxyurea voor proefpersonen met een snel proliferatieve ziekte toegestaan ​​vóór aanvang van de studietherapie en tijdens de studie en hydroxyurea vereist geen wash-out.
• Gelijktijdige therapie voor profylaxe van het centrale zenuwstelsel (CZS) of voortzetting van de behandeling voor gecontroleerde CZS-ziekte is toegestaan. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van CZS-ziekte of leukemische hersenmetastasen moeten plaatselijk zijn behandeld, ten minste 3 opeenvolgende lumbaalpuncties (LP's) hebben ondergaan zonder bewijs van CZS-leukemie, en moeten klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving en hebben geen aanhoudende neurologische symptomen die naar de mening van de behandelend arts verband houden met de CZS-aandoening (nasleep die een gevolg is van de behandeling van de CZS-aandoening is acceptabel)
• Vrouwen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn (minstens 12 maanden amenorroe) of, indien ze zwanger kunnen worden, binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste behandeling. Mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon

  • Combinatie van een van de volgende twee (a+b of a+c of b+c)

    • A. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
    • B. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS).
    • C. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel moeten zijn op dezelfde pil voordat ze de studiebehandeling kregen.
  • Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met een bekende allergie, overgevoeligheid of contra-indicatie voor de protocoltherapieën of een van hun componenten die moeten worden gebruikt in de arm waarop de proefpersoon moet worden ingeschreven

• Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Bradycardie van minder dan 50 slagen per minuut, tenzij de patiënt een pacemaker heeft;
  • Gecorrigeerd QT-interval Fridericia's Correction Formula (QTcF)-interval > 450 msec;
  • Diagnose van of vermoeden van lang-QT-syndroom (inclusief familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom);
  • Systolische bloeddruk >=180 mmHg of diastolische bloeddruk >=110 mmHg;
  • Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of Torsade de Pointes);
  • Geschiedenis van tweede (Mobitz II) of derdegraads hartblok (proefpersonen met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker);
  • Geschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris, onstabiele angina of myocardinfarct, coronaire bypass-transplantaat (CABG), cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemie-aanval (TIA), symptomatische longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
  • New York Heart Association Klasse 3 of 4 hartfalen;
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) =< 50 of minder dan de institutionele ondergrens van normaal;
  • Volledig linkerbundeltakblok (rechterbundeltakblok is toegestaan, maar vereist handmatige uitlezing van het QTc-interval);
  • Actieve hartritmestoornissen van National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 (bijv. atriumfibrilleren)
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van graad > 1 NCI-CTCAE v 5.0; alopecia en sensorische neuropathie graad 2 of lager zijn echter acceptabel
• HSCT hebben ondergaan binnen 90 dagen na de eerste dosis protocoltherapie, of proefpersonen met klinisch significante (graad 2 of hoger) graft-versus-host-ziekte (GVHD) (het gebruik van lokale steroïden voor aanhoudende cutane GVHD is toegestaan)
• Proefpersonen met symptomatische CZS-leukemie of proefpersonen met slecht gecontroleerde CZS-leukemie
• Actieve en ongecontroleerde ziekte (actieve infectie die systemische therapie vereist, koorts waarschijnlijk secundair aan infectie binnen de voorafgaande 48 uur, ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate medische therapie zoals beoordeeld door de behandelend arts)
• Actieve (ongecontroleerde, metastatische) andere maligniteiten
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie
• Bekende dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken
• Bekende geschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (test alleen bij screening indien vereist door lokale regelgeving)
• Bekende geschiedenis van hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie met actieve hepatitis B- of C-infectie bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-ribonucleïnezuur [RNA] als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
• Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins

• Proefpersonen die momenteel worden behandeld met medicatie die aan een van de volgende criteria voldoet en die ten minste één week voor aanvang van de behandeling met DS-1594b niet kan worden stopgezet:

  • Medicijnen die het QTc-interval kunnen verlengen en een bekend risico hebben op het induceren van torsades de pointes, tenzij dit van vitaal belang is voor de zorg voor de proefpersonen
  • Sterke remmers of inductoren van CYP3A
  • CYP3A- en CYP2C19-substraten met smalle therapeutische index
• Onderwerpen die grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit consumeren binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van DS-1594b en tot de laatste dag van DS-1594b is voltooid
• DEELONDERZOEKEN: Proefpersonen die momenteel matige remmers of inductoren van CYP3A krijgen en die niet kunnen stoppen ten minste één week voorafgaand aan de start van de DS-1594b-behandeling tot het einde van de subonderzoeksperiode
• SUB-STUDIES: proefpersonen die momenteel protonpompremmers krijgen en die niet kunnen stoppen ten minste 2 dagen voorafgaand aan de start van de DS-1594b-behandeling tot het einde van de sub-onderzoeksperiode
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen die actief zijn en niet goed onder controle zijn, waaronder nier-, skeletspier-, bijnierinsufficiëntie, colitis, inflammatoire darmziekte of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie

• Proefpersonen die het protocol niet willen of kunnen naleven, waaronder:

  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet in staat zijn om zich te houden aan geschikte anticonceptie zoals beschreven in of die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of gedurende ten minste 6-7 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling
  • Bekend alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 1 jaar
  • Bij een man wiens seksuele partner een vrouw is die zwanger kan worden, onwil of onvermogen om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele studieperiode en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de studie
• Acute promyelocytische leukemie (APL)
• Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde bijnier- of hypofyseziekte (waaronder bijnierinsufficiëntie, ziekte van Addison, ziekte van Cushing)