DS-1594b com ou sem azacitidina, Venetoclax ou mini-HCVD para o tratamento de leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária ou leucemia linfoblástica aguda

Critério de inclusão:

• Fornecimento de formulário de consentimento informado (TCLE) por escrito (assinado) pelo sujeito ou responsável legal antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, de acordo com o Conselho Internacional de Harmonização (ICH) e os requisitos regulamentares locais. O sujeito deve ser totalmente informado sobre sua doença e a natureza investigativa do protocolo do estudo (incluindo riscos previsíveis e possíveis toxicidades) e deve assinar e datar um formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC). (incluindo autorização da Lei de Responsabilidade e Portabilidade de Seguro Saúde [HIPAA], se aplicável) antes da realização de quaisquer procedimentos ou exames específicos do estudo
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo
• Indivíduos com LMA ou LLA, diagnosticados de acordo com os critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS) que são refratários ou recidivantes (qualquer salvamento) sem terapias disponíveis ou não candidatos a terapias disponíveis. Para indivíduos com MDS anterior ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou MPN que se transformou em AML, a terapia recebida para MDS, CMML ou MPN NÃO é considerada como terapia anterior para AML, exceto para MDS ou CMML tratados com HMAs. Indivíduos com MDS ou CMML tratados com terapias HMA que progridem para AML e não têm terapias disponíveis ou não são candidatos a terapias disponíveis serão elegíveis no momento da progressão para AML. Na Fase 1: todos os indivíduos R/R AML ou R/R ALL, independentemente das mutações, serão elegíveis. Na Coorte A da Fase 2, apenas R/R AML com MLLr será elegível. Na Coorte B da Fase 2, apenas R/R AML com NPM1m será elegível. Na Fase 2, Coortes C e D: Somente indivíduos R/R AML ou R/R ALL com MLLr ou NPM1m serão elegíveis
• Terapia prévia com hidroxiureia, quimioterapia, terapia biológica ou direcionada (p. inibidores de FLT3, outros inibidores de quinase) ou fatores de crescimento hematopoiéticos são permitidos
• Idade 18 anos ou mais
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN)
• Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase =< 2,5 x LSN (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase =< 5,0 x LSN se considerado relacionado à leucemia pelo médico assistente)
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min, conforme calculado usando a equação modificada de Cockcroft-Gault
• Eletrólitos séricos dentro da normalidade da instituição: potássio, cálcio (cálcio total, cálcio corrigido pela albumina sérica em caso de hipoalbuminemia ou cálcio ionizado) e magnésio. Se estiver fora da faixa normal da instituição, o sujeito será elegível quando os eletrólitos forem corrigidos
• Na ausência de doença rapidamente progressiva, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início da terapia de protocolo será de pelo menos 14 dias para terapia antileucêmica anterior, com exceção de hidroxiureia conforme observado abaixo OU pelo menos 5 meias-vidas para citotóxicos /agentes não citotóxicos, o que for mais curto. A meia-vida para a terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, brochuras do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo. Uma vez que o efeito da terapia pode ser retardado, o uso de hidroxiureia para indivíduos com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e no estudo e a hidroxiureia não exigirá uma lavagem
• A terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou a continuação da terapia para doença controlada do SNC é permitida. Indivíduos com história conhecida de doença do SNC ou metástase cerebral leucêmica devem ter sido tratados localmente, ter pelo menos 3 punções lombares consecutivas (LPs) sem evidência de leucemia do SNC e devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição e ter ausência de sintomas neurológicos contínuos que, na opinião do médico assistente, estejam relacionados à doença do SNC (sequelas decorrentes do tratamento da doença do SNC são aceitáveis)
• As mulheres devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses) ou, se em idade fértil, devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento

• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 4 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento. Métodos adequados de contracepção incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para os sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito

  • Combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c)

    • a. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
    • b. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
    • c. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
  • Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo.
  • Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

Critério de exclusão:

• Indivíduos com alergia conhecida, hipersensibilidade ou contraindicação às terapias do protocolo ou a qualquer um de seus componentes a serem usados ​​no braço em que o indivíduo será inscrito

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer uma das seguintes:

  • Bradicardia inferior a 50 batimentos por minuto, a menos que o indivíduo possua marca-passo;
  • Intervalo QT corrigido Intervalo da Fórmula de Correção de Fridericia (QTcF) > 450 ms;
  • Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo (incluindo história familiar de síndrome do QT longo);
  • Pressão arterial sistólica >=180 mmHg ou pressão arterial diastólica >=110 mmHg;
  • História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes dentro de 6 meses antes da triagem (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsade de Pointes);
  • Histórico de bloqueio cardíaco de segundo (Mobitz II) ou de terceiro grau (indivíduos com marcapasso são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marcapasso);
  • História de angina pectoris não controlada, angina instável ou infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), acidente vascular cerebral (AVC), ataque de isquemia transitória (AIT), embolia pulmonar sintomática nos 6 meses anteriores à triagem;
  • Insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da New York Heart Association;
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) =< 50 ou menor que o limite inferior da normalidade institucional;
  • Bloqueio de ramo esquerdo completo (bloqueio de ramo direito é permitido, mas requer leitura manual do intervalo QTc);
  • Disritmias cardíacas ativas do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 (por exemplo, fibrilação atrial)
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de grau > 1 NCI-CTCAE v 5.0; no entanto, alopecia e neuropatia sensorial grau 2 ou inferior são aceitáveis
• Foram submetidos a HSCT dentro de 90 dias após a primeira dose da terapia de protocolo, ou indivíduos com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa (grau 2 ou superior) (o uso de esteróides tópicos para GVHD cutâneo em andamento é permitido)
• Indivíduos com leucemia sintomática do SNC ou indivíduos com leucemia mal controlada do SNC
• Doença ativa e descontrolada (infecção ativa que requer terapia sistêmica, febre provavelmente secundária a infecção nas 48 horas anteriores, hipertensão descontrolada apesar da terapia médica adequada, conforme julgado pelo médico assistente)
• Outras neoplasias ativas (descontroladas, metastáticas)
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo
• Disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (teste na triagem somente se exigido pelos regulamentos locais)
• História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) com infecção ativa por hepatite B ou C na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou ácido ribonucléico [RNA] HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas

• Indivíduos que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento com DS-1594b:

  • Medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc e têm um risco conhecido de induzir Torsades de Pointes, a menos que seja vital para o cuidado dos indivíduos
  • Fortes inibidores ou indutores do CYP3A
  • Substratos CYP3A e CYP2C19 com índice terapêutico estreito
• Indivíduos que consomem produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola 3 dias antes da primeira administração de DS-1594b e até o último dia de DS-1594b ser concluído
• SUBESTUDOS: Indivíduos que estão atualmente recebendo inibidores moderados ou indutores de CYP3A que não podem descontinuar pelo menos uma semana antes do início do tratamento com DS-1594b até o final do período do subestudo
• SUBESTUDOS: Indivíduos que estão atualmente recebendo inibidores da bomba de prótons que não podem descontinuar pelo menos 2 dias antes do início do tratamento com DS-1594b até o final do período do subestudo
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves que estejam ativas e não bem controladas, incluindo insuficiência renal, muscular esquelética, adrenal, colite, doença inflamatória intestinal ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o sujeito inadequado para entrar neste estudo

• Assuntos relutantes ou incapazes de cumprir o protocolo, incluindo:

  • Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres com potencial para engravidar que não conseguem cumprir a contracepção apropriada conforme descrito ou que planejam engravidar durante o estudo ou por pelo menos 6-7 meses após a última administração do tratamento do estudo
  • Abuso conhecido de álcool ou drogas no último 1 ano
  • Em um homem cuja parceira sexual é uma mulher com potencial para engravidar, falta de vontade ou incapacidade de usar um método contraceptivo aceitável durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo
• Leucemia promielocítica aguda (LPA)
• Doença adrenal ou hipofisária descontrolada ou mal controlada (incluindo insuficiência adrenal, doença de Addison, doença de Cushing)