DS-1594b med eller uden azacitidin, Venetoclax eller Mini-HCVD til behandling af recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi eller akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af skriftlig (underskrevet) informeret samtykkeformular (ICF) af forsøgspersonen eller den juridiske værge forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer i henhold til International Council on Harmonization (ICH) og lokale lovkrav. Forsøgspersonen skal være fuldt informeret om deres sygdom og undersøgelsens karakter af undersøgelsesprotokollen (inklusive forudsigelige risici og mulige toksiciteter) og skal underskrive og datere en Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) godkendt informeret samtykkeformular (ICF) (herunder Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisation [HIPAA], hvis relevant) før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller undersøgelser
• Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde protokollen
• Forsøgspersoner med AML eller ALL, diagnosticeret i henhold til 2016-kriterierne af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), som er refraktære eller recidiverende (enhver redning) uden tilgængelige terapier eller ikke kandidater til tilgængelige terapier. For forsøgspersoner med tidligere MDS eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller MPN, som er transformeret til AML, betragtes behandling modtaget for MDS, CMML eller MPN IKKE som tidligere behandling for AML undtagen for MDS eller CMML behandlet med HMA'er. Forsøgspersoner med MDS eller CMML behandlet med HMA-terapier, som udvikler sig til AML og ikke har nogen tilgængelige terapier eller ikke er kandidater til tilgængelige terapier, vil være kvalificerede på tidspunktet for progression til AML. I fase 1: alle R/R AML eller R/R ALL forsøgspersoner uanset mutationer vil være kvalificerede. I fase 2 kohorte A vil kun R/R AML med MLLr være berettiget. I fase 2 kohorte B vil kun R/R AML med NPM1m være berettiget. I fase 2 kohorter C og D: Kun R/R AML eller R/R ALL fag med en MLLr eller NPM1m vil være berettigede
• Tidligere behandling med hydroxyurinstof, kemoterapi, biologisk eller målrettet terapi (f.eks. FLT3-hæmmere, andre kinasehæmmere) eller hæmatopoietiske vækstfaktorer er tilladt
• Alder 18 år eller ældre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2
• Total bilirubin =< 1,5 gange øvre normalgrænse (x ULN)
• Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 2,5 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 5,0 x ULN, hvis den behandlende læge vurderer at være relateret til leukæmi)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning
• Serumelektrolytter inden for institutionens normale grænser: kalium, calcium (total calcium, calcium korrigeret for serumalbumin ved hypoalbuminæmi eller ioniseret calcium) og magnesium. Hvis den ligger uden for institutionens normale område, vil forsøgspersonen være berettiget, når elektrolytter er korrigeret
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling være mindst 14 dage for tidligere anti-leukæmisk behandling med undtagelse af hydroxyurinstof som angivet nedenfor ELLER mindst 5 halveringstider for cytotoksisk /noncytotoksiske midler, alt efter hvad der er kortest. Halveringstiden for den pågældende behandling vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet. Da effekten af ​​behandlingen kan være forsinket, er brug af hydroxyurinstof til forsøgspersoner med hurtig proliferativ sygdom tilladt før starten af ​​studieterapien og på studiet, og hydroxyurinstof vil ikke kræve en udvaskning
• Samtidig behandling til forebyggelse af centralnervesystemet (CNS) eller fortsættelse af behandlingen for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt. Personer med en kendt historie med CNS-sygdom eller leukæmi-hjernemetastaser skal have været behandlet lokalt, have mindst 3 på hinanden følgende lumbale punkteringer (LP'er) uden tegn på CNS-leukæmi og skal være klinisk stabile i mindst 4 uger før indskrivning og have ingen vedvarende neurologiske symptomer, som efter den behandlende læges opfattelse er relateret til CNS-sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​CNS-sygdommen, er acceptable)
• Kvinderne skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder), eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingens start

• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 4 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling. Passende præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne

  • Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c)

    • en. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention.
    • b. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • c. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
  • I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling.
  • Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner med kendt allergi, overfølsomhed eller kontraindikation over for protokolterapierne eller nogen af ​​deres komponenter, der skal anvendes i den arm, som forsøgspersonen skal indskrives på

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder et eller flere af følgende:

  • Bradykardi på mindre end 50 slag i minuttet, medmindre forsøgspersonen har en pacemaker;
  • Korrigeret QT-interval Fridericia's Correction Formula (QTcF)-interval > 450 msek;
  • Diagnose af eller mistanke om langt QT-syndrom (herunder familiehistorie med langt QT-syndrom);
  • Systolisk blodtryk >=180 mmHg eller diastolisk blodtryk >=110 mmHg;
  • Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier inden for 6 måneder før screening (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsade de Pointes);
  • Anamnese med anden (Mobitz II) eller tredjegrads hjerteblokade (personer med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren);
  • Anamnese med ukontrolleret angina pectoris, ustabil angina eller myokardieinfarkt, koronararterie-bypassgraft (CABG), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmi-anfald (TIA), symptomatisk lungeemboli inden for 6 måneder før screening;
  • New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvigt;
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) =< 50 eller mindre end den institutionelle nedre normalgrænse;
  • Komplet venstre bundt grenblok (højre bundt grenblok er tilladt, men kræver manuel læsning af QTc-intervallet);
  • Aktive hjertedysrytmier fra National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 (f.eks. atrieflimren)
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af grad > 1 NCI-CTCAE v 5.0; dog er alopeci og sensorisk neuropati grad 2 eller lavere acceptabelt
• Gennemgik HSCT inden for 90 dage efter den første dosis af protokolbehandling, eller forsøgspersoner med klinisk signifikant (grad 2 eller højere) graft-versus-host-sygdom (GVHD) (brug af topiske steroider til igangværende kutan GVHD er tilladt)
• Personer med symptomatisk CNS leukæmi eller forsøgspersoner med dårligt kontrolleret CNS leukæmi
• Aktiv og ukontrolleret sygdom (aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, feber sandsynligvis sekundær til infektion inden for de foregående 48 timer, ukontrolleret hypertension på trods af tilstrækkelig medicinsk behandling som vurderet af den behandlende læge)
• Aktive (ukontrollerede, metastatiske) andre maligniteter
• Større operation inden for 28 dage før den første dosis af protokolbehandling
• Kendt dysfagi, short-gut syndrome, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (test ved screening kun hvis det kræves af lokale regler)
• Kendt historie med hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion med aktiv hepatitis B eller C infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV ribonukleinsyre [RNA], hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgslægemidlet og under forsøg er forbudt, undtagen for administration af inaktiverede vacciner

• Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst en uge før påbegyndelse af DS-1594b-behandling:

  • Medicin, der kan forlænge QTc-intervallet og har en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes, medmindre det er afgørende for plejen af ​​forsøgspersonerne
  • Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A
  • CYP3A og CYP2C19 substrater med smalt terapeutisk indeks
• Forsøgspersoner, der indtager grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt inden for 3 dage før den første DS-1594b-administration og indtil den sidste dag af DS-1594b er afsluttet
• DELUNDERSØGELSER: Forsøgspersoner, der i øjeblikket får moderate hæmmere eller inducere af CYP3A, som ikke kan afbryde mindst en uge før påbegyndelse af DS-1594b-behandling indtil slutningen af ​​delundersøgelsesperioden
• DELUNDERSØGELSER: Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager protonpumpehæmmere, som ikke kan afbryde mindst 2 dage før påbegyndelse af DS-1594b-behandling indtil slutningen af ​​delundersøgelsesperioden
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, der er aktive og ikke velkontrollerede, inklusive nyre-, skeletmuskulatur, binyrebarkinsufficiens, colitis, inflammatorisk tarmsygdom eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens vurdering, ville gøre emnet uegnet til at deltage i denne undersøgelse

• Forsøgspersoner, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen, herunder:

  • Gravide eller ammende kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er i stand til at overholde passende prævention som beskrevet i, eller som planlægger at blive gravid, mens de er i undersøgelsen eller i mindst 6-7 måneder efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen
  • Kendt alkohol- eller stofmisbrug inden for det seneste 1 år
  • Hos en mand, hvis seksuelle partner er en kvinde i den fødedygtige alder, manglende vilje eller manglende evne til at bruge en acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter undersøgelsens afslutning
• Akut promyelocytisk leukæmi (APL)
• Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret binyre- eller hypofysesygdom (herunder binyrebarkinsufficiens, Addisons sygdom, Cushings sygdom)