DS-1594b Azacitidinnel, Venetoclaxszal vagy Mini-HCVD-vel vagy anélkül a visszaeső vagy refrakter akut myeloid leukémia vagy akut limfoblasztos leukémia kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli (aláírt) tájékoztatáson alapuló beleegyezési formanyomtatvány (ICF) rendelkezésre bocsátása a vizsgálati alany vagy törvényes gyám által bármely tanulmányspecifikus eljárás végrehajtása előtt, a Nemzetközi Harmonizációs Tanács (ICH) és a helyi szabályozási követelmények szerint. Az alanynak teljes körű tájékoztatást kell kapnia betegségéről és a vizsgálati protokoll vizsgálati jellegéről (beleértve az előrelátható kockázatokat és lehetséges toxicitásokat), valamint alá kell írnia és kelteznie kell az Intézményi Felülvizsgálati Testület (IRB)/Független Etikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot (ICF). (beleértve az egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvény felhatalmazását [HIPAA], ha van ilyen) bármilyen tanulmányspecifikus eljárás vagy vizsgálat elvégzése előtt
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük megfelelni a protokollnak
• Azok az AML-ben vagy ALL-ben szenvedő alanyok, akiket az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os kritériumai szerint diagnosztizáltak, és akik refrakterek vagy relapszusban szenvednek (bármilyen mentés), és nem állnak rendelkezésre terápiák, vagy nem jelöltek a rendelkezésre álló terápiákra. Korábban MDS-ben, krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML) vagy MPN-ben szenvedő alanyok esetében, akik AML-be átalakultak, az MDS, CMML vagy MPN miatt kapott terápia NEM tekinthető az AML korábbi terápiájának, kivéve a HMA-val kezelt MDS-t vagy CMML-t. A HMA-terápiával kezelt MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő alanyok, akik AML-be fejlődnek, és nem állnak rendelkezésre terápiák, vagy nem jelöltek a rendelkezésre álló terápiákra, az AML-be való progresszió időpontjában jogosultak. Az 1. fázisban: minden R/R AML vagy R/R ALL alany, függetlenül a mutációktól, jogosult lesz. A 2. fázisban az A kohorsz csak az MLLr-rel rendelkező R/R AML jogosult. A 2. fázisban a B kohorszban csak az NPM1m-mel rendelkező R/R AML jogosult. A 2. fázis C és D kohorszában: Csak az MLLr vagy NPM1m R/R AML vagy R/R ALL alanyok jogosultak
• Előzetes hidroxi-karbamidos kezelés, kemoterápia, biológiai vagy célzott terápia (pl. FLT3 inhibitorok, egyéb kináz inhibitorok) vagy hematopoietikus növekedési faktorok megengedettek
• 18 éves vagy idősebb
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2
• Összes bilirubin = a normálérték felső határának 1,5-szerese (x ULN)
• Aszpartát aminotranszferáz vagy alanin aminotranszferáz = < 2,5 x ULN (aszpartát aminotranszferáz vagy alanin aminotranszferáz = < 5,0 x ULN, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy leukémiával kapcsolatos)
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc, a módosított Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva
• Szérum elektrolitok az intézmény normál határain belül: kálium, kalcium (összes kalcium, szérum albuminra korrigált kalcium hipoalbuminémia vagy ionizált kalcium esetén) és magnézium. Ha az intézmény normál tartományán kívül esik, az alany az elektrolitok korrigálása után jogosult lesz
• Gyorsan progresszív betegség hiányában az előzetes kezeléstől a protokoll terápia megkezdéséig legalább 14 napnak kell eltelnie az előző leukémia elleni terápia esetén, kivéve a hidroxi-karbamidot, amint azt alább megjelöljük VAGY legalább 5 felezési időt a citotoxikus terápia esetében. /nem citotoxikus szerek, amelyik a rövidebb. A szóban forgó terápia felezési idejét a publikált farmakokinetikai irodalom (absztraktok, kéziratok, vizsgálói brosúrák vagy gyógyszerbeadási kézikönyvek) fogja meghatározni, és dokumentálni kell a protokoll alkalmassági dokumentumában. Mivel a terápia hatása késhet, a hidroxi-karbamid alkalmazása gyorsan proliferatív betegségben szenvedő alanyoknál megengedett a vizsgálati terápia megkezdése előtt és a vizsgálat során, és a hidroxi-karbamid nem igényel kimosást.
• A központi idegrendszeri (CNS) profilaxis egyidejű terápia vagy a kontrollált központi idegrendszeri betegség kezelésének folytatása megengedett. Azokat az alanyokat, akiknek a kórtörténetében ismert központi idegrendszeri betegség vagy leukémiás agyi metasztázis szerepel, helyi kezelésben kell részesülniük, legalább 3 egymást követő lumbálpunkción (LP) kell részesülniük központi idegrendszeri leukémia jele nélkül, és klinikailag stabilnak kell lenniük a felvétel előtt legalább 4 hétig, és nincsenek olyan neurológiai tünetek, amelyek a kezelőorvos véleménye szerint a központi idegrendszeri betegséggel kapcsolatosak (a központi idegrendszeri betegség kezelésének következményei elfogadhatók)
• A nőknek műtétileg vagy biológiailag sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük (legalább 12 hónapig amenorrhoeásnak kell lenniük), vagy ha fogamzóképes korúak, a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk.

• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat ideje alatt és az utolsó kezelést követő 4 hónapig. A férfiaknak sebészileg vagy biológiailag sterileknek kell lenniük, vagy el kell fogadniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszert a vizsgálat során az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie

  • A következő kettő bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c)

    • a. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás.
    • b. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
    • c. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.
  • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kellett szedniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.

Kizárási kritériumok:

• Olyan alanyok, akiknek ismert allergiája, túlérzékenysége vagy ellenjavallata a protokollterápiákra vagy azok bármely összetevőjére, amelyet abban a karban kell alkalmazni,

• Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • 50 ütés/perc alatti bradycardia, kivéve, ha az alany pacemakerrel rendelkezik;
  • Korrigált QT intervallum Fridericia korrekciós képlete (QTcF) intervallum > 450 msec;
  • Hosszú QT-szindróma diagnózisa vagy gyanúja (beleértve a hosszú QT-szindróma családi anamnézisét);
  • Szisztolés vérnyomás >=180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >=110 Hgmm;
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák a kórtörténetben a szűrést megelőző 6 hónapon belül (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsade de Pointes);
  • Másodfokú (Mobitz II) vagy harmadik fokú szívblokk anamnézisében (a pacemakerrel rendelkező alanyok jogosultak arra, hogy a kórelőzményükben nem fordult elő ájulás vagy klinikailag jelentős aritmiák a pacemaker használata közben);
  • A szűrést megelőző 6 hónapon belül kontrollálatlan angina pectoris, instabil angina vagy miokardiális infarktus, coronaria bypass graft (CABG), cerebrovascularis baleset (CVA), tranziens ischaemia roham (TIA), tüneti tüdőembólia a kórtörténetben;
  • New York Heart Association 3. vagy 4. osztályú szívelégtelenség;
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) = < 50 vagy kevesebb, mint a normál intézményi alsó határa;
  • Teljes bal oldali köteg elágazás blokk (a jobb oldali köteg elágazás blokkja megengedett, de a QTc-intervallum kézi leolvasását igényli);
  • A National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekhez (CTCAE) szerinti aktív szívritmuszavarok >= 2 (pl. pitvarfibrilláció)
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás > 1 fokozatú NCI-CTCAE v 5.0; az alopecia és a szenzoros neuropátia 2-es vagy alacsonyabb fokozata azonban elfogadható
• HSCT-n esett át a protokollterápia első adagját követő 90 napon belül, vagy klinikailag jelentős (2-es vagy magasabb fokozatú) graft versus-host betegségben (GVHD) szenvedő alanyokon (a folyamatos bőr GVHD esetén a helyi szteroidok alkalmazása megengedett)
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri leukémiában vagy rosszul kontrollált központi idegrendszeri leukémiában szenvedő alanyok
• Aktív és kontrollálatlan betegség (aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel, láz, valószínűleg másodlagos fertőzés az előző 48 órán belül, kontrollálatlan magas vérnyomás a megfelelő orvosi kezelés ellenére, a kezelőorvos megítélése szerint)
• Aktív (kontrollálatlan, áttétes) egyéb rosszindulatú daganatok
• Nagy műtét a protokollterápia első adagját megelőző 28 napon belül
• Ismert dysphagia, rövid bél szindróma, gastroparesis vagy egyéb olyan állapotok, amelyek korlátozzák az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (csak a szűréskor tesztelt, ha a helyi szabályozás előírja)
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) ismert kórtörténete aktív hepatitis B vagy C fertőzéssel a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV ribonukleinsav [RNS], ha az anti-HCV antitest szűrővizsgálat pozitív)
• A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.

• Azok az alanyok, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely megfelel az alábbi kritériumok egyikének, és amelyet nem lehet abbahagyni legalább egy héttel a DS-1594b kezelés megkezdése előtt:

  • Olyan gyógyszerek, amelyek meghosszabbíthatják a QTc-intervallumot, és ismert a Torsades de Pointes kialakulásának kockázata, kivéve, ha ez létfontosságú az alanyok ellátása szempontjából
  • A CYP3A erős inhibitorai vagy induktorai
  • CYP3A és CYP2C19 szubsztrátok szűk terápiás indexszel
• Azok az alanyok, akik grapefruittermékeket, sevillai narancsot vagy csillaggyümölcsöt fogyasztanak az első DS-1594b beadását megelőző 3 napon belül és a DS-1594b utolsó napjának befejezéséig
• ALVIZSGÁLATOK: Olyan alanyok, akik jelenleg mérsékelt CYP3A inhibitorokat vagy induktorokat kapnak, és akik nem hagyhatják abba a DS-1594b-kezelés megkezdése előtt legalább egy héttel az alvizsgálati időszak végéig
• RÉSZVIZSGÁLATOK: Azok az alanyok, akik jelenleg protonpumpa-gátlót kapnak, és akik nem hagyhatják abba a DS-1594b-kezelés megkezdése előtt legalább 2 nappal az alvizsgálati időszak végéig
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, amelyek aktívak és nem jól kontrollálhatók, beleértve a vese-, vázizom-, mellékvese-elégtelenséget, vastagbélgyulladás, gyulladásos bélbetegség vagy pszichiátriai állapotok, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék az alanyt a vizsgálatba való belépésre.

• Alanyok, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak, beleértve:

  • Terhes vagy szoptató nők, vagy fogamzóképes korú nők, akik nem képesek betartani a megfelelő fogamzásgátlást a vizsgálatban leírtak szerint, vagy akik terhességet terveznek a vizsgálat ideje alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó beadása után legalább 6-7 hónapig
  • Ismert alkohol- vagy kábítószer-használat az elmúlt 1 évben
  • Olyan férfiban, akinek szexuális partnere fogamzóképes nő, aki nem hajlandó vagy nem hajlandó elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmazni a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálat befejezése után legalább 3 hónapig
• Akut promielocitás leukémia (APL)
• Nem kontrollált vagy rosszul kontrollált mellékvese- vagy agyalapi mirigy betegség (beleértve a mellékvese-elégtelenséget, Addison-kórt, Cushing-kórt)