DS-1594b с азацитидином, венетоклаксом или мини-HCVD или без них для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза или острого лимфобластного лейкоза

Критерии включения:

• Предоставление письменной (подписанной) формы информированного согласия (ICF) субъектом или законным опекуном до выполнения любых процедур, связанных с исследованием, в соответствии с Международным советом по гармонизации (ICH) и местными нормативными требованиями. Субъект должен быть полностью проинформирован о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможную токсичность), а также должен подписать и поставить дату в утвержденной Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) форме информированного согласия (ICF). (включая разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования [HIPAA], если применимо) перед выполнением любых процедур или экзаменов, связанных с исследованием
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать протокол
• Субъекты с ОМЛ или ОЛЛ, диагностированные в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г., которые являются рефрактерными или рецидивирующими (любое спасение) без доступных методов лечения или не являются кандидатами на доступные методы лечения. Для субъектов с МДС в анамнезе, хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) или МПН, которые трансформировались в ОМЛ, терапия, полученная по поводу МДС, ХММЛ или МПН, НЕ считается предшествующей терапией ОМЛ, за исключением случаев МДС или ХММЛ, получавших лечение с помощью HMA. Субъекты с MDS или CMML, получающие лечение с помощью HMA, которые прогрессируют до AML и не имеют доступных методов лечения или не являются кандидатами на доступные методы лечения, будут иметь право на участие во время прогрессирования до AML. В Фазе 1: все субъекты R/R AML или R/R ALL независимо от мутаций будут иметь право на участие. На этапе 2 когорта А будет иметь право только на R/R AML с MLLr. На этапе 2 когорта B будет иметь право только на R/R AML с NPM1m. На этапе 2 когорты C и D: только R/R AML или R/R ВСЕ субъекты с MLLr или NPM1m будут иметь право на участие.
• Предшествующая терапия гидроксимочевиной, химиотерапией, биологической или таргетной терапией (например, Ингибиторы FLT3, другие ингибиторы киназы) или гемопоэтические факторы роста разрешены.
• Возраст 18 лет и старше
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (х ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза = < 2,5 x ВГН (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза = < 5,0 x ВГН, если лечащий врач считает, что они связаны с лейкемией)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин, рассчитанный по модифицированному уравнению Кокрофта-Голта.
• Электролиты сыворотки в пределах нормы учреждения: калий, кальций (общий кальций, кальций с поправкой на альбумин сыворотки при гипоальбуминемии или ионизированный кальций) и магний. Если за пределами нормального диапазона учреждения, субъект будет иметь право, когда электролиты будут скорректированы.
• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал от предшествующего лечения до момента начала протокольной терапии будет составлять не менее 14 дней для предшествующей противолейкемической терапии, за исключением гидроксимочевины, как указано ниже, ИЛИ не менее 5 периодов полувыведения для цитотоксических препаратов. /нецитотоксические агенты, в зависимости от того, что короче. Период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основан на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры для исследователей или руководства по введению лекарств) и будет задокументирован в документе о приемлемости протокола. Поскольку эффект терапии может быть отсроченным, применение гидроксимочевины у субъектов с быстро пролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и во время исследования, и гидроксимочевина не потребует вымывания.
• Допускается одновременная терапия для профилактики центральной нервной системы (ЦНС) или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС. Субъекты с известными заболеваниями ЦНС или метастазами лейкемии в головной мозг должны получать местное лечение, иметь не менее 3 последовательных люмбальных пункций (ЛП) без признаков лейкемии ЦНС и должны быть клинически стабильными в течение как минимум 4 недель до включения в исследование и иметь отсутствие сохраняющихся неврологических симптомов, которые, по мнению лечащего врача, связаны с заболеванием ЦНС (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения заболевания ЦНС)
• Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев) или, если они способны к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения.

• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения. Адекватные методы контрацепции включают:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

  • Комбинация любого из двух следующих (a+b или a+c или b+c)

    • а. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • б. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
    • в. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • В случае использования оральных контрацептивов женщины должны были стабильно принимать те же таблетки до начала лечения.
  • Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Критерий исключения:

• Субъекты с известной аллергией, гиперчувствительностью или противопоказаниями к терапии по протоколу или любому из их компонентов, которые будут использоваться в группе, в которую должен быть включен субъект.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

  • Брадикардия менее 50 ударов в минуту, если у субъекта нет кардиостимулятора;
  • Скорректированный интервал QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF) интервал> 450 мс;
  • Диагноз или подозрение на синдром удлиненного интервала QT (включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT);
  • Систолическое артериальное давление >=180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >=110 мм рт.ст.;
  • История клинически значимых желудочковых аритмий в течение 6 месяцев до скрининга (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия);
  • Блокада сердца второй (Мобитц II) или третьей степени в анамнезе (субъекты с кардиостимуляторами имеют право на участие, если у них не было обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора в анамнезе);
  • Наличие в анамнезе неконтролируемой стенокардии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования (АКШ), нарушения мозгового кровообращения (ИТС), транзиторной ишемической атаки (ТИА), симптоматической легочной эмболии в течение 6 мес до скрининга;
  • сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) = < 50 или меньше установленного нижнего предела нормы;
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса (блокада правой ножки пучка Гиса разрешена, но требует ручного измерения интервала QTc);
  • Активные сердечные аритмии по Общему терминологическому критерию нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) степени >= 2 (например, мерцательная аритмия)
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией, степени > 1 NCI-CTCAE v 5.0; однако алопеция и сенсорная невропатия 2 степени или ниже допустимы
• ТГСК в течение 90 дней после первой дозы протокольной терапии или субъекты с клинически значимой (степень 2 или выше) реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (разрешено использование топических стероидов при продолжающейся кожной РТПХ)
• Субъекты с симптоматическим лейкозом ЦНС или субъекты с плохо контролируемым лейкозом ЦНС
• Активное и неконтролируемое заболевание (активная инфекция, требующая системной терапии, лихорадка, вероятно, вторичная по отношению к инфекции в течение предшествующих 48 часов, неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию по оценке лечащего врача)
• Активные (неконтролируемые, метастатические) другие злокачественные новообразования
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии
• Известная дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
• Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе (тест при скрининге только в том случае, если это требуется местным законодательством)
• Известный анамнез инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) с активной инфекцией гепатита В или С при скрининге (положительный поверхностный антиген ВГВ или рибонуклеиновая кислота ВГС [РНК], если скрининговый тест на антитела к ВГС положительный)
• Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.

• Субъекты, которые в настоящее время получают лечение лекарством, которое соответствует одному из следующих критериев и которое нельзя прекратить по крайней мере за одну неделю до начала лечения DS-1594b:

  • Лекарства, которые могут удлинять интервал QTc и имеют известный риск вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, если это не является жизненно важным для ухода за субъектами.
  • Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A
  • Субстраты CYP3A и CYP2C19 с узким терапевтическим индексом
• Субъекты, которые потребляют продукты из грейпфрута, севильские апельсины или карамболу в течение 3 дней до первого введения DS-1594b и до завершения последнего дня приема DS-1594b.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Субъекты, которые в настоящее время получают умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A, которые не могут прекратить прием DS-1594b по крайней мере за одну неделю до начала лечения до конца периода дополнительного исследования.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Субъекты, которые в настоящее время получают ингибиторы протонной помпы, которые не могут прекратить прием DS-1594b по крайней мере за 2 дня до начала лечения до конца периода дополнительного исследования.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые являются активными и недостаточно контролируемыми, включая почечную недостаточность, недостаточность скелетных мышц, надпочечников, колит, воспалительное заболевание кишечника или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании.

• Субъекты, не желающие или неспособные соблюдать протокол, в том числе:

  • Беременные или кормящие грудью женщины или женщины детородного возраста, которые не могут соблюдать соответствующие меры контрацепции, как указано в документе, или которые планируют забеременеть во время участия в исследовании или в течение как минимум 6-7 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
  • Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками в течение последнего 1 года
  • У мужчины, сексуальным партнером которого является женщина детородного возраста, нежелание или неспособность использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследования и не менее 3 месяцев после завершения исследования
• Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
• Неконтролируемое или плохо контролируемое заболевание надпочечников или гипофиза (включая надпочечниковую недостаточность, болезнь Аддисона, болезнь Кушинга)