再発または難治性の急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病の治療のための DS-1594b アザシチジン、ベネトクラクス、または Mini-HCVD の有無にかかわらず

包含基準:

• 国際調和協議会 (ICH) および現地の規制要件に従って、研究固有の手順を実行する前に、被験者または法定後見人による書面による (署名済みの) インフォームド コンセント フォーム (ICF) の提供。 -被験者は、自分の病気と研究プロトコルの調査的性質（予見可能なリスクと毒性の可能性を含む）について十分に知らされなければならず、治験審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）が承認したインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名し、日付を記入する必要があります(該当する場合は、医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律の承認 [HIPAA] を含む) 研究固有の手順または検査の実施前
• -被験者はプロトコルに喜んで従うことができなければなりません
• -世界保健機関（WHO）による2016年の基準に従って診断されたAMLまたはALLの被験者は、利用可能な治療法がないか、利用可能な治療法の候補ではない難治性または再発（救助）です。 以前に MDS または慢性骨髄単球性白血病 (CMML) または MPN を患って AML に変化した被験者の場合、MDS、CMML、または MPN に対して受けた治療は、HMA で治療された MDS または CMML を除いて、AML の以前の治療とは見なされません。 AMLに進行し、利用可能な治療法がない、または利用可能な治療法の候補ではないHMA療法で治療されたMDSまたはCMMLの被験者は、AMLへの進行時に適格となります。 フェーズ 1: 突然変異に関係なく、すべての R/R AML または R/R ALL 被験者が対象となります。 フェーズ 2 コホート A では、MLLr を伴う R/R AML のみが対象となります。 フェーズ 2 コホート B では、NPM1m を伴う R/R AML のみが対象となります。 フェーズ 2 コホート C および D: MLLr または NPM1m の R/R AML または R/R ALL 被験者のみが対象となります
• -ヒドロキシ尿素、化学療法、生物学的または標的療法による以前の治療（例： FLT3 阻害剤、他のキナーゼ阻害剤)、または造血成長因子は許可されます
• 年齢 18歳以上
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0、1、または2
• 総ビリルビン =< 正常上限の 1.5 倍 (x ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ = < 2.5 x ULN (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ = < 5.0 x ULN 担当医が白血病に関連すると見なした場合)
• -クレアチニン クリアランス >= 50 mL/min (変更された Cockcroft-Gault 式を使用して計算)
• 施設の正常範囲内の血清電解質：カリウム、カルシウム（総カルシウム、低アルブミン血症またはイオン化カルシウムの場合は血清アルブミンで補正されたカルシウム）およびマグネシウム。 機関の正常範囲外の場合、被験者は電解質が修正されたときに適格となります
• -急速に進行する疾患がない場合、前の治療からプロトコル療法の開始までの間隔は、以下に示すようにヒドロキシ尿素を除く以前の抗白血病治療の場合は少なくとも14日、または細胞毒性の半減期は少なくとも5日です。 /非細胞毒性剤のいずれか短い方。 問題の治療の半減期は、公開されている薬物動態に関する文献 (抄録、原稿、治験責任医師のパンフレット、または薬物投与マニュアル) に基づいており、プロトコル適格性文書に記載されています。 治療の効果が遅れる可能性があるため、急速に増殖する疾患の被験者に対するヒドロキシ尿素の使用は、研究治療の開始前および研究中に許可され、ヒドロキシ尿素はウォッシュアウトを必要としません
• 中枢神経系 (CNS) 予防のための同時治療、または制御された CNS 疾患のための治療の継続は許可されています。 -CNS疾患または白血病性脳転移の既知の病歴を持つ被験者は、局所的に治療されている必要があり、CNS白血病の証拠のない少なくとも3回連続した腰椎穿刺（LP）があり、登録前に少なくとも4週間臨床的に安定している必要があります。 -治療担当医の意見では、CNS疾患に関連している進行中の神経学的症状はありません（CNS疾患の治療の結果である後遺症は許容されます）
• -女性は、外科的または生物学的に無菌または閉経後（少なくとも12か月間無月経）である必要があるか、出産の可能性がある場合は、治療開始前の72時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません

• 出産の可能性のある女性は、研究中および最後の治療から4か月後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 男性は、外科的または生物学的に無菌であるか、研究中に適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります 最後の治療の3か月後まで。 避妊の適切な方法は次のとおりです。

  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに一致する場合、完全な禁欲。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 -研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーは、その被験者の唯一のパートナーでなければなりません

  • 次の 2 つのいずれかの組み合わせ (a+b または a+c または b+c)

    • a.経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率<1％）の使用、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊.
    • b.子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。
    • c.バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬。
  • 経口避妊薬を使用している場合、女性は試験治療を受ける前に同じピルで安定している必要があります。
  • 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。

除外基準:

• -既知のアレルギー、過敏症、またはプロトコル療法に対する禁忌またはそれらのコンポーネントのいずれかを有する被験者 被験者が登録されるアームで使用されるコンポーネント

• -次のいずれかを含む、制御されていないまたは重大な心血管疾患：

  • -被験者がペースメーカーを持っていない限り、毎分50拍未満の徐脈;
  • 補正された QT 間隔 フリデリシアの補正式 (QTcF) 間隔 > 450 ミリ秒。
  • -QT延長症候群の診断または疑い（QT延長症候群の家族歴を含む）;
  • -収縮期血圧> = 180 mmHgまたは拡張期血圧> = 110 mmHg;
  • -スクリーニング前の6か月以内の臨床的に関連する心室性不整脈の病歴（例、心室頻脈、心室細動、またはトルサードドポイント）;
  • -2度（Mobitz II）または3度の心臓ブロックの病歴（ペースメーカーを使用している被験者は、ペースメーカーの使用中に失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合に適格です）;
  • -制御されていない狭心症、不安定狭心症または心筋梗塞、冠動脈バイパス移植片（CABG）、脳血管障害（CVA）、一過性虚血発作（TIA）、症候性肺塞栓の病歴 スクリーニング前の6か月以内;
  • ニューヨーク心臓協会のクラス 3 または 4 の心不全。
  • 左心室駆出率（LVEF）=<50または制度上の正常下限未満。
  • 完全な左脚ブロック (右脚ブロックは許可されていますが、QTc 間隔を手動で読み取る必要があります)。
  • -国立がん研究所（NCI）の活動性不整脈 有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード> = 2（例、心房細動）
• グレード1を超えるNCI-CTCAE v 5.0の以前の治療に関連する持続的な毒性;ただし、脱毛症および感覚神経障害グレード2以下は許容されます
• -プロトコル療法の初回投与から90日以内にHSCTを受けた、または臨床的に重要な（グレード2以上）移植片対宿主病（GVHD）の被験者（進行中の皮膚GVHDに対する局所ステロイドの使用は許可されています）
• -症候性CNS白血病の被験者または制御が不十分なCNS白血病の被験者
• 活動性および制御されていない疾患（全身療法を必要とする活動性感染症、48時間以内の感染に続発する可能性が高い発熱、治療担当医によって判断された適切な医学的治療にもかかわらず制御されていない高血圧）
• 活動性（制御不能、転移性）の他の悪性腫瘍
• -プロトコル療法の初回投与前28日以内の大手術
• -既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与された薬物の摂取または消化管吸収を制限するその他の状態
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性の既知の病歴（現地の規制で必要な場合にのみスクリーニングで検査）
• -スクリーニング時の活動性B型またはC型肝炎感染を伴うB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の既知の病歴（抗HCV抗体スクリーニング検査が陽性の場合、HBV表面抗原またはHCVリボ核酸[RNA]が陽性）
• -治験薬の初回投与から4週間以内および治験中のワクチン接種は、不活化ワクチンの投与を除いて禁止されています

• -現在、次の基準のいずれかを満たす薬物治療を受けており、DS-1594b治療開始の少なくとも1週間前に中止できない被験者：

  • -QTc間隔を延長し、Torsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある薬物は、被験者のケアに不可欠である場合を除きます
  • CYP3Aの強力な阻害剤または誘導剤
  • 治療指数が狭い CYP3A および CYP2C19 基質
• -最初のDS-1594b投与の3日前からDS-1594bの最終日までにグレープフルーツ製品、セビリアオレンジ、またはスターフルーツを摂取した被験者
• サブスタディ: 現在、DS-1594b 治療開始の少なくとも 1 週間前からサブスタディ期間の終わりまで中止できない、CYP3A の中程度の阻害剤またはインデューサーを投与されている被験者
• サブスタディ: DS-1594b治療開始の少なくとも2日前からサブスタディ期間の終わりまで中止できないプロトンポンプ阻害剤を現在投与されている被験者
• -腎臓、骨格筋、副腎機能不全、大腸炎、炎症性腸疾患、または最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む精神医学的状態を含む、活動的で十分に制御されていないその他の重度の急性または慢性の病状;または研究への参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある実験室の異常であり、研究者の判断で、被験者をこの研究への参加に不適切にする

• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない被験者には、以下が含まれます。

  • -妊娠中または授乳中の女性または出産の可能性のある女性で、概説されている適切な避妊法に従うことができない、または研究中または研究治療の最後の投与後少なくとも6〜7か月間妊娠する予定がある女性
  • 過去1年以内の既知のアルコールまたは薬物乱用
  • 性的パートナーが出産の可能性のある女性である男性では、研究期間全体および研究終了後少なくとも3か月間、許容される避妊方法を使用することを望まない、または使用できない
• 急性前骨髄球性白血病（APL）
• コントロールされていない、またはコントロールが不十分な副腎または下垂体疾患（副腎不全、アジソン病、クッシング病を含む）