DS-1594b con o sin azacitidina, venetoclax o mini-HCVD para el tratamiento de leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria o leucemia linfoblástica aguda

Criterios de inclusión:

• Provisión de un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito (firmado) por parte del sujeto o tutor legal antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio, de acuerdo con el Consejo Internacional de Armonización (ICH) y los requisitos reglamentarios locales. El sujeto debe estar completamente informado sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y las posibles toxicidades) y debe firmar y fechar un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC). (incluida la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico [HIPAA], si corresponde) antes de realizar cualquier procedimiento o examen específico del estudio
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo.
• Sujetos con LMA o LLA, diagnosticados de acuerdo con los criterios de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que son refractarios o en recaída (cualquier rescate) sin terapias disponibles o no candidatos para las terapias disponibles. Para sujetos con MDS previo o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o MPN que se transformaron a AML, la terapia recibida para MDS, CMML o MPN NO se considera como terapia previa para AML excepto para MDS o CMML tratados con HMA. Los sujetos con MDS o CMML tratados con terapias HMA que progresan a AML y no tienen terapias disponibles o no son candidatos para terapias disponibles serán elegibles en el momento de la progresión a AML. En la Fase 1: todos los sujetos R/R AML o R/R ALL independientemente de las mutaciones serán elegibles. En la Cohorte A de la Fase 2, solo R/R AML con MLLr será elegible. En la Cohorte B de la Fase 2, solo serán elegibles R/R AML con NPM1m. En las cohortes C y D de la Fase 2: solo serán elegibles los sujetos R/R AML o R/R ALL con un MLLr o NPM1m
• Terapia previa con hidroxiurea, quimioterapia, terapia biológica o dirigida (p. inhibidores de FLT3, otros inhibidores de cinasas) o factores de crecimiento hematopoyéticos.
• 18 años o más
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior de lo normal (x LSN)
• Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa = < 2,5 x ULN (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa = < 5,0 x ULN si el médico tratante lo considera relacionado con la leucemia)
• Aclaramiento de creatinina >= 50 mL/min calculado usando la ecuación modificada de Cockcroft-Gault
• Electrolitos séricos dentro de los límites normales de la institución: potasio, calcio (calcio total, calcio corregido por albúmina sérica en caso de hipoalbuminemia o calcio ionizado) y magnesio. Si está fuera del rango normal de la institución, el sujeto será elegible cuando se corrijan los electrolitos.
• En ausencia de enfermedad rápidamente progresiva, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la terapia del protocolo será de al menos 14 días para la terapia antileucémica previa con la excepción de la hidroxiurea como se indica a continuación O al menos 5 vidas medias para la terapia citotóxica. /agentes no citotóxicos, el que sea más corto. La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo. Dado que el efecto de la terapia puede retrasarse, se permite el uso de hidroxiurea para sujetos con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante el estudio, y la hidroxiurea no requerirá un lavado.
• Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC. Los sujetos con antecedentes conocidos de enfermedad del SNC o metástasis cerebrales leucémicas deben haber sido tratados localmente, tener al menos 3 punciones lumbares (LP) consecutivas sin evidencia de leucemia del SNC y deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y tener ausencia de síntomas neurológicos en curso que, en opinión del médico tratante, estén relacionados con la enfermedad del SNC (las secuelas que son consecuencia del tratamiento de la enfermedad del SNC son aceptables)
• Las mujeres deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses) o si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento.

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 4 meses después del último tratamiento. Los machos deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.

  • Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c)

    • a. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
    • b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
    • C. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio.
  • Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con alergia conocida, hipersensibilidad o contraindicación a las terapias del protocolo o cualquiera de sus componentes que se usarán en el brazo en el que se inscribirá el sujeto

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Bradicardia de menos de 50 latidos por minuto, a menos que el sujeto tenga un marcapasos;
  • Intervalo QT corregido Intervalo de la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 450 mseg;
  • Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo (incluyendo antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
  • Presión arterial sistólica >=180 mmHg o presión arterial diastólica >=110 mmHg;
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes en los 6 meses anteriores a la selección (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes);
  • Historial de segundo (Mobitz II) o bloqueo cardíaco de tercer grado (los sujetos con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usaban el marcapasos);
  • Antecedentes de angina de pecho no controlada, angina inestable o infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), accidente cerebrovascular (CVA), ataque de isquemia transitoria (AIT), embolia pulmonar sintomática dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
  • Insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la New York Heart Association;
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) = < 50 o menos que el límite inferior normal institucional;
  • Bloqueo de rama izquierda completo (se permite el bloqueo de rama derecha, pero requiere la lectura manual del intervalo QTc);
  • Arritmias cardíacas activas del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 (p. ej., fibrilación auricular)
• Toxicidad persistente relacionada con terapia previa de grado > 1 NCI-CTCAE v 5.0; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de grado 2 o inferior son aceptables
• Se sometieron a HSCT dentro de los 90 días posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o sujetos con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa (grado 2 o mayor) (se permite el uso de esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso)
• Sujetos con leucemia del SNC sintomática o sujetos con leucemia del SNC mal controlada
• Enfermedad activa y no controlada (infección activa que requiere terapia sistémica, fiebre probablemente secundaria a infección dentro de las 48 horas previas, hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica adecuada según lo juzgado por el médico tratante)
• Otras neoplasias malignas activas (no controladas, metastásicas)
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
• Disfagia conocida, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral
• Historial conocido de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido (prueba en la selección solo si lo exigen las reglamentaciones locales)
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) con infección activa por hepatitis B o C en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ácido ribonucleico [ARN] del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.

• Sujetos que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que cumplen uno de los siguientes criterios y que no pueden interrumpirse al menos una semana antes del inicio del tratamiento con DS-1594b:

  • Medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc y tienen un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes a menos que sea vital para el cuidado de los sujetos
  • Fuertes inhibidores o inductores de CYP3A
  • Sustratos CYP3A y CYP2C19 con índice terapéutico estrecho
• Sujetos que consumen productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola dentro de los 3 días anteriores a la primera administración de DS-1594b y hasta que se complete el último día de DS-1594b
• SUBESTUDIOS: Sujetos que actualmente reciben inhibidores o inductores moderados de CYP3A que no pueden interrumpir al menos una semana antes del inicio del tratamiento con DS-1594b hasta el final del período del subestudio
• SUBESTUDIOS: Sujetos que actualmente reciben inhibidores de la bomba de protones que no pueden interrumpir al menos 2 días antes del inicio del tratamiento con DS-1594b hasta el final del período del subestudio
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves que estén activas y no estén bien controladas, como insuficiencia renal, músculo esquelética, suprarrenal, colitis, enfermedad inflamatoria intestinal o afecciones psiquiátricas, incluida la ideación o conducta suicida reciente (en el último año) o activa; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio

• Sujetos que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo, incluyendo:

  • Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres en edad fértil que no pueden cumplir con los métodos anticonceptivos adecuados como se describe en o que planean quedar embarazadas durante el estudio o durante al menos 6-7 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
  • Abuso conocido de alcohol o drogas en el último año
  • En un hombre cuya pareja sexual es una mujer en edad fértil, falta de voluntad o incapacidad para usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período del estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio
• Leucemia promielocítica aguda (LPA)
• Enfermedad suprarrenal o pituitaria no controlada o mal controlada (incluyendo insuficiencia suprarrenal, enfermedad de Addison, enfermedad de Cushing)