DS-1594b mit oder ohne Azacitidin, Venetoclax oder Mini-HCVD zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer schriftlichen (unterschriebenen) Einverständniserklärung (ICF) durch den Probanden oder Erziehungsberechtigten vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren gemäß dem International Council on Harmonisation (ICH) und den lokalen behördlichen Anforderungen. Der Proband muss vollständig über seine Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Toxizitäten) informiert werden und muss eine vom Institutional Review Board (IRB) / Independent Ethics Committee (IEC) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen und datieren. (einschließlich Health Insurance Portability and Accountability Act-Genehmigung [HIPAA], falls zutreffend) vor der Durchführung von studienspezifischen Verfahren oder Prüfungen
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll einzuhalten
• Patienten mit AML oder ALL, die gemäß den Kriterien von 2016 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) diagnostiziert wurden und die refraktär oder rezidiviert sind (jede Salvage), ohne verfügbare Therapien oder keine Kandidaten für verfügbare Therapien. Bei Patienten mit vorherigem MDS oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) oder MPN, die sich in AML transformiert haben, wird eine Therapie für MDS, CMML oder MPN NICHT als vorherige Therapie für AML angesehen, außer bei MDS oder CMML, die mit HMAs behandelt wurden. Patienten mit MDS oder CMML, die mit HMA-Therapien behandelt werden und zu AML fortschreiten und keine verfügbaren Therapien haben oder keine Kandidaten für verfügbare Therapien sind, sind zum Zeitpunkt des Fortschreitens zu AML berechtigt. In Phase 1: Alle Probanden mit R/R AML oder R/R ALL, unabhängig von Mutationen, sind teilnahmeberechtigt. In Phase 2, Kohorte A, sind nur R/R AML mit MLLr förderfähig. In Phase 2, Kohorte B, sind nur R/R AML mit NPM1m förderfähig. In Phase 2, Kohorten C und D: Nur Probanden mit R/R AML oder R/R ALL mit einem MLLr oder NPM1m sind förderfähig
• Vorherige Therapie mit Hydroxyharnstoff, Chemotherapie, biologische oder zielgerichtete Therapie (z. FLT3-Inhibitoren, andere Kinase-Inhibitoren) oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren ist erlaubt
• Alter 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Gesamtbilirubin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (x ULN)
• Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase = < 2,5 x ULN (Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase = < 5,0 x ULN, wenn vom behandelnden Arzt ein Zusammenhang mit Leukämie festgestellt)
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min, berechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung
• Serumelektrolyte innerhalb der normalen Grenzwerte der Einrichtung: Kalium, Calcium (Gesamtcalcium, Calcium, korrigiert um Serumalbumin bei Hypoalbuminämie oder ionisiertem Calcium) und Magnesium. Wenn der Test außerhalb des normalen Bereichs der Institution liegt, ist der Proband berechtigt, wenn die Elektrolyte korrigiert werden
• In Abwesenheit einer schnell fortschreitenden Krankheit beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Protokolltherapie mindestens 14 Tage für eine vorherige antileukämische Therapie mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, wie unten angegeben, ODER mindestens 5 Halbwertszeiten für zytotoxisch /nicht zytotoxische Mittel, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüfbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert. Da die Wirkung der Therapie verzögert sein kann, ist die Anwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung vor Beginn der Studientherapie und während der Studie erlaubt, und Hydroxyharnstoff erfordert keine Auswaschung
• Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig. Probanden mit einer bekannten Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen oder leukämischen Hirnmetastasen müssen lokal behandelt worden sein, mindestens 3 aufeinanderfolgende Lumbalpunktionen (LPs) ohne Anzeichen einer ZNS-Leukämie haben und mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sein und haben keine anhaltenden neurologischen Symptome, die nach Ansicht des behandelnden Arztes im Zusammenhang mit der ZNS-Erkrankung stehen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der ZNS-Erkrankung sind, sind akzeptabel)
• Frauen müssen chirurgisch oder biologisch steril oder postmenopausal (mindestens 12 Monate amenorrhoisch) sein oder, wenn sie gebärfähig sind, innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 4 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Methoden der Empfängnisverhütung umfassen:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein

  • Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c)

    • A. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
    • B. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
    • C. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
  • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein.
  • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit einer bekannten Allergie, Überempfindlichkeit oder Kontraindikation für die Protokolltherapien oder eine ihrer Komponenten, die in dem Arm verwendet werden sollen, in den der Proband aufgenommen werden soll

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Bradykardie von weniger als 50 Schlägen pro Minute, es sei denn, der Proband hat einen Herzschrittmacher;
  • Korrigiertes QT-Intervall Fridericia-Korrekturformel (QTcF)-Intervall > 450 ms;
  • Diagnose oder Verdacht auf Long-QT-Syndrom (einschließlich Familienanamnese des Long-QT-Syndroms);
  • Systolischer Blutdruck >=180 mmHg oder diastolischer Blutdruck >=110 mmHg;
  • Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes);
  • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades (Probanden mit Herzschrittmachern sind geeignet, wenn sie während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevante Arrhythmien hatten);
  • Vorgeschichte von unkontrollierter Angina pectoris, instabiler Angina oder Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), zerebrovaskulärem Unfall (CVA), transitorischer Ischämieattacke (TIA), symptomatischer Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
  • Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association;
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) = < 50 oder weniger als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts;
  • Kompletter Linksschenkelblock (Rechtsschenkelblock ist erlaubt, erfordert aber manuelles Ablesen des QTc-Intervalls);
  • Aktive Herzrhythmusstörungen des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 (z. B. Vorhofflimmern)
• anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie Grad > 1 NCI-CTCAE v 5.0; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad 2 oder niedriger sind jedoch akzeptabel
• Wurde innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis der Protokolltherapie einer HSCT unterzogen oder Patienten mit klinisch signifikanter (Grad 2 oder höher) Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) (die Verwendung von topischen Steroiden bei anhaltender kutaner GVHD ist zulässig)
• Patienten mit symptomatischer ZNS-Leukämie oder Patienten mit schlecht kontrollierter ZNS-Leukämie
• Aktive und unkontrollierte Erkrankung (aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, Fieber wahrscheinlich als Folge der Infektion innerhalb der letzten 48 Stunden, unkontrollierter Bluthochdruck trotz angemessener medizinischer Therapie nach Einschätzung des behandelnden Arztes)
• Aktive (unkontrollierte, metastasierende) andere Malignome
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
• Bekannte Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (Test beim Screening nur, wenn dies durch lokale Vorschriften vorgeschrieben ist)
• Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion mit aktiver Hepatitis B- oder C-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-Ribonukleinsäure [RNA], wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
• Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen

• Probanden, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit DS-1594b abgesetzt werden können:

  • Medikamente, die das QTc-Intervall verlängern können und ein bekanntes Risiko haben, Torsades de Pointes zu induzieren, es sei denn, dies ist für die Versorgung der Probanden lebenswichtig
  • Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A
  • CYP3A- und CYP2C19-Substrate mit geringer therapeutischer Breite
• Probanden, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten DS-1594b-Verabreichung und bis zum Abschluss des letzten Tages von DS-1594b Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchte konsumieren
• NEBENSTUDIEN: Probanden, die derzeit moderate Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A erhalten, die nicht mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit DS-1594b bis zum Ende des Zeitraums der Unterstudie abgesetzt werden können
• NEBENSTUDIEN: Probanden, die derzeit Protonenpumpenhemmer erhalten, die nicht mindestens 2 Tage vor Beginn der Behandlung mit DS-1594b bis zum Ende des Zeitraums der Unterstudie abgesetzt werden können
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die aktiv und nicht gut kontrolliert sind, einschließlich Nieren-, Skelettmuskel-, Nebenniereninsuffizienz, Colitis, entzündliche Darmerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden

• Personen, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können, einschließlich:

  • Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Studie oder für mindestens 6-7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht in der Lage sind, die in der Studie beschriebene angemessene Verhütungsmethode einzuhalten oder eine Schwangerschaft planen
  • Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb des letzten 1 Jahres
  • Bei einem Mann, dessen Sexualpartner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, die nicht willens oder nicht in der Lage ist, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden
• Akute Promyelozytenleukämie (APL)
• Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Nebennieren- oder Hypophysenerkrankung (einschließlich Nebenniereninsuffizienz, Morbus Addison, Morbus Cushing)