DS-1594b z lub bez azacytydyny, wenetoklaksu lub mini-HCVD do leczenia nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej lub ostrej białaczki limfoblastycznej

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie pisemnego (podpisanego) formularza świadomej zgody (ICF) przez uczestnika lub opiekuna prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, zgodnie z Międzynarodową Radą ds. Harmonizacji (ICH) i lokalnymi wymogami regulacyjnymi. Uczestnik musi być w pełni poinformowany o swojej chorobie i badawczym charakterze protokołu badania (w tym o przewidywalnym ryzyku i możliwej toksyczności) oraz musi podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależny Komitet Etyki (IEC) (w tym zezwolenie na ustawę o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych [HIPAA], jeśli dotyczy) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub badań związanych z badaniem
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu
• Osoby z AML lub ALL, zdiagnozowane zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r., które są oporne na leczenie lub mają nawrót choroby (dowolny ratunek) bez dostępnych terapii lub niekwalifikujące się do dostępnych terapii. W przypadku pacjentów z MDS lub przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) lub MPN, u których nastąpiła transformacja do AML, terapia otrzymana z powodu MDS, CMML lub MPN NIE jest uważana za wcześniejszą terapię AML, z wyjątkiem MDS lub CMML leczonych HMA. Pacjenci z MDS lub CMML leczeni terapiami HMA, u których wystąpi progresja do AML i nie mają dostępnych terapii lub nie są kandydatami do dostępnych terapii, będą kwalifikować się w momencie progresji do AML. W fazie 1: wszyscy pacjenci z R/R AML lub R/R ALL niezależnie od mutacji będą się kwalifikować. W kohorcie A fazy 2 kwalifikować się będzie tylko R/R AML z MLLr. W kohorcie B fazy 2 kwalifikować się będą tylko R/R AML z NPM1m. W fazie 2 kohorty C i D: kwalifikują się tylko osoby z R/R AML lub R/R ALL z MLLr lub NPM1m
• Wcześniejsza terapia hydroksymocznikiem, chemioterapia, terapia biologiczna lub celowana (np. inhibitory FLT3, inne inhibitory kinazy) lub hematopoetyczne czynniki wzrostu są dozwolone
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy (x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa =< 2,5 x GGN (aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa =< 5,0 x GGN, jeśli lekarz prowadzący uzna to za związane z białaczką)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min, obliczony przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta
• Elektrolity w surowicy mieszczą się w granicach normy: potas, wapń (całkowity wapń, wapń skorygowany o albuminę w przypadku hipoalbuminemii lub wapnia zjonizowanego) i magnez. Jeśli poza normalnym zakresem instytucji, podmiot będzie kwalifikował się, gdy elektrolity zostaną skorygowane
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do czasu rozpoczęcia leczenia zgodnego z protokołem będzie wynosił co najmniej 14 dni w przypadku wcześniejszego leczenia przeciwbiałaczkowego, z wyjątkiem hydroksymocznika, jak podano poniżej, LUB co najmniej 5 okresów półtrwania w przypadku leków cytotoksycznych /środki niecytotoksyczne, w zależności od tego, który z nich jest krótszy. Okres półtrwania dla danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczenia, manuskrypty, broszury badaczy lub podręczniki podawania leków) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikującym do protokołu. Ponieważ efekt terapii może być opóźniony, stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i podczas badania hydroksymocznik nie będzie wymagał wypłukiwania
• Dozwolone jest równoczesne leczenie profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub kontynuacja leczenia kontrolowanej choroby OUN. Osoby ze stwierdzoną chorobą OUN lub przerzutami białaczki do mózgu w wywiadzie muszą być leczone miejscowo, mieć co najmniej 3 kolejne nakłucia lędźwiowe (LP) bez objawów białaczki OUN i muszą być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i mieć brak utrzymujących się objawów neurologicznych, które w ocenie lekarza prowadzącego mają związek z chorobą OUN (dopuszczalne są następstwa leczenia choroby OUN)
• Kobiety muszą być chirurgicznie lub biologicznie bezpłodne lub pomenopauzalne (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i do 4 miesięcy po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby

  • Połączenie dowolnego z dwóch poniższych (a+b lub a+c lub b+c)

    • A. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
    • B. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
    • C. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z plemnikobójczą pianką/żelem/folią/kremem/czopkiem dopochwowym.
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku.
  • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolną do zajścia w ciążę

Kryteria wyłączenia:

• Osoby ze stwierdzoną alergią, nadwrażliwością lub przeciwwskazaniami do terapii protokołowych lub któregokolwiek z ich składników do zastosowania w ramieniu, do którego pacjent ma zostać włączony

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym którakolwiek z poniższych:

  • Bradykardia poniżej 50 uderzeń na minutę, chyba że pacjent ma rozrusznik serca;
  • Skorygowany odstęp QT Odstęp wg formuły korygującej Fridericia (QTcF) > 450 ms;
  • Rozpoznanie lub podejrzenie zespołu wydłużonego QT (w tym występowanie zespołu wydłużonego QT w rodzinie);
  • Skurczowe ciśnienie krwi >=180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >=110 mmHg;
  • Historia klinicznie istotnych arytmii komorowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes);
  • Historia bloku serca drugiego (Mobitz II) lub trzeciego stopnia (pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mieli historii omdleń lub klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas używania rozrusznika);
  • Historia niekontrolowanej dławicy piersiowej, niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA), przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA), objawowej zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • niewydolność serca klasy 3 lub 4 wg New York Heart Association;
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =< 50 lub mniej niż instytucjonalna dolna granica normy;
  • Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa (blok prawej odnogi jest dozwolony, ale wymaga ręcznego odczytu odstępu QTc);
  • Aktywne zaburzenia rytmu serca wg National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia >= 2 (np. migotanie przedsionków)
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia > 1 NCI-CTCAE v 5.0; jednakże łysienie i neuropatia czuciowa stopnia 2 lub niższego są dopuszczalne
• Przeszli HSCT w ciągu 90 dni od pierwszej dawki protokołu terapii lub pacjenci z klinicznie istotną (stopień 2 lub wyższy) chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) (dozwolone jest stosowanie miejscowych steroidów w trwającej skórnej GVHD)
• Osoby z objawową białaczką OUN lub osoby ze źle kontrolowaną białaczką OUN
• Czynna i niekontrolowana choroba (aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, gorączka prawdopodobnie wtórna do zakażenia w ciągu ostatnich 48 godzin, niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia zgodnie z oceną lekarza prowadzącego)
• Aktywne (niekontrolowane, przerzutowe) inne nowotwory złośliwe
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki protokołu terapii
• Znana dysfagia, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (test podczas badań przesiewowych tylko wtedy, gdy jest to wymagane przez lokalne przepisy)
• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub kwas rybonukleinowy [RNA] HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest dodatni)
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych

• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie lekami spełniającymi jedno z poniższych kryteriów i których nie można przerwać co najmniej tydzień przed rozpoczęciem leczenia DS-1594b:

  • Leki, które mogą wydłużać odstęp QTc i niosą ze sobą znane ryzyko wywołania torsades de pointes, chyba że jest to niezbędne do opieki nad pacjentami
  • Silne inhibitory lub induktory CYP3A
  • Substraty CYP3A i CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym
• Osoby, które spożywają produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie lub owoce gwiaździste w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem DS-1594b i do zakończenia ostatniego dnia DS-1594b
• BADANIA PODBADANE: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A, którzy nie mogą przerwać leczenia co najmniej tydzień przed rozpoczęciem leczenia DS-1594b do końca okresu badania podrzędnego
• BADANIA PODBADANE: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inhibitory pompy protonowej, którzy nie mogą przerwać leczenia co najmniej 2 dni przed rozpoczęciem leczenia DS-1594b do końca okresu badania podrzędnego
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne, które są aktywne i nie są dobrze kontrolowane, w tym nerek, mięśni szkieletowych, niewydolność nadnerczy, zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub czynne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leczenia lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uczyniłyby uczestnika nieodpowiednim do włączenia do tego badania

• Osoby, które nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu, w tym:

  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie są w stanie przestrzegać odpowiedniej antykoncepcji, jak określono w lub które planują zajść w ciążę w trakcie badania lub przez co najmniej 6-7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku
  • Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku
  • U mężczyzny, którego partnerką seksualną jest kobieta w wieku rozrodczym, niechęć lub niemożność stosowania akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres badania i co najmniej 3 miesiące po zakończeniu badania
• ostra białaczka promielocytowa (APL)
• Niekontrolowana lub słabo kontrolowana choroba nadnerczy lub przysadki mózgowej (w tym niewydolność kory nadnerczy, choroba Addisona, choroba Cushinga)