Pilotstudie av CC 486 (oral azacitidin) pluss BSC som vedlikehold etter sc azacitidin hos eldre HR-IPSS-R MDS-pasienter (FLO_CC-486-)

Behandling med azacitidin er effektiv for å forlenge overlevelsen hos MDS-pasienter med høyere risiko, forutsatt at behandlingen administreres ved 28 dagers sykluser inntil progresjon eller tap av respons.

En studie utført for flere år siden viser at selv om de fleste responsene på azacitidin skjedde innen 6 sykluser, førte fortsatt azacitidinbehandling til en ytterligere forbedring i responskategorien hos nesten halvparten (48 %) av alle respondere med en median på 3 tilleggssykluser, og at 92 % av pasientene oppnådde sin beste respons innen syklus 12. I en randomisert fase 3-studie utført av US Cancer and Leukemia Group B, som sammenlignet azacitidin med beste støttebehandling, skjedde de fleste responsene i løpet av den tredje eller fjerde måneden med azacitidinbehandling. Fase 3 kreft- og leukemigruppe B-studien viste også at 90 % av responsene skjedde i løpet av de første 6 behandlingssyklusene, og at den beste responsen generelt skjedde 2 sykluser etter den første responsen – som alt stemmer overens med de nåværende funnene. Samlet tyder disse dataene på at selv om noen effekter av azacitidin manifesterer seg umiddelbart, er det vanligvis nødvendig med ytterligere kurer før best respons oppnås. Derfor gir fortsatt behandling med azacitidin den beste sjansen for økt nytte dersom behandlingen tolereres og det ikke er tegn på sykdomsprogresjon.

Azacitidin kan påvirke differensieringen og veksten av MDS-klonen uten å nødvendigvis utrydde den, noe som tyder på at gjentatt og langvarig eksponering for azacitidin kan være nødvendig for både de første effektene og den påfølgende forsterkningen av responsen. Seponering av azacitidinbehandling blir faktisk alltid fulgt av tap av respons, sykdomsprogresjon og kort overlevelse. Behandlingen bør optimaliseres for å gi minst 6 sykluser, og hos pasienter med respons frem til progresjon. I klinisk praksis seponeres imidlertid AZA ofte etter noen få sykluser. For tidlig avbrutt behandling kan være årsaken til dårligere resultater registrert i "virkelige" studier. Denne inkonsekvensen kan skyldes forskjeller i overholdelse av dose, tidsplan og minimum antall sykluser, samt behandling av pasienter med alvorlige komorbiditeter. Riktig behandling av førstelinjebehandling med azacitidin, med passende doser og langvarig behandling, kan delvis redusere primær resistens. Dette er grunnen til at det er ekstremt viktig å opprettholde behandlingen inntil progresjon, til tross for at pasientene ikke tåler subkutane injeksjoner. Uansett er det klart at azacitidin-effekten er forbigående, med responser opprettholdt i 6 til 24 måneder.

Overlevelsen for pasientene med refraktær/residiverende sykdom er ekstremt kort. En for tidlig stans av behandlingen kan dermed provosere tap av respons og akselerere progresjon. For å forbedre etterlevelsen av behandling av MDS-pasienter som har vist optimal respons på azacitidin, kan en oral formulering av legemidlet faktisk være fordelaktig. Oral terapi med CC 486 kan frigjøre pasienter fra sykehus- og omsorgspersonavhengighet, samt fra reaksjoner på injeksjonsstedet, og dermed forbedre livskvaliteten, uten å endre nødvendig fortsettelse av behandlingen. Under det nåværende Covid-19-utbruddet har det blitt enda tydeligere at behandling med medisiner i oral formulering, under streng kontroll av behandlende leger, faktisk, utover å forbedre livskvaliteten, kan redusere risikoen for eksponering for infeksjoner avledet av terapi som administreres på sykehus for MDS-pasienter.

En oral formulering av azacitidin som cc486 gir en mulighet til å levere stoffet ved lavere systemiske doser over en mer forlenget tidsplan som praktisk talt kan oppnås med parenteral terapi. I tillegg representerer en oral formulering som kan tas hjemme i stedet for på sykehus/klinikk, en mulighet for pasienter med MDS til å ha en mer praktisk administreringsvei, og dermed lindre sykelighet ved injeksjon og unngå ulemper og kostnadene for ressursutnyttelse forbundet med hyppige sykehus-/klinikkbesøk. I tillegg kan intervensjon med azacitidin hos pasienter med MDS som har fått respons etter sc azacitidin gi bedre livskvalitet og muligens en overlevelsesfordel.