Badanie pilotażowe CC 486 (doustna azacytydyna) Plus BSC jako leczenie podtrzymujące po podaniu podskórnym azacytydyny u pacjentów w podeszłym wieku z HR-IPSS-R MDS (FLO_CC-486-)

Terapia azacytydyną jest skuteczna w przedłużaniu przeżycia u pacjentów z MDS wysokiego ryzyka, pod warunkiem, że terapia jest podawana w 28-dniowych cyklach, aż do progresji lub utraty odpowiedzi.

Badanie przeprowadzone kilka lat temu pokazuje, że chociaż większość odpowiedzi na azacytydynę wystąpiła w ciągu 6 cykli, kontynuacja leczenia azacytydyną doprowadziła do dalszej poprawy kategorii odpowiedzi u prawie połowy (48%) wszystkich pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, przy medianie 3 dodatkowych cykli i że 92 % pacjentów uzyskało najlepszą odpowiedź do cyklu 12. W randomizowanym badaniu fazy 3 przeprowadzonym przez US Cancer and Leukemia Group B, w którym porównano azacytydynę z najlepszym leczeniem podtrzymującym, większość odpowiedzi wystąpiła w trzecim lub czwartym miesiącu leczenia azacytydyną. Badanie fazy 3 dotyczące raka i białaczki grupy B wykazało również, że 90% odpowiedzi wystąpiło w ciągu pierwszych 6 cykli leczenia, a najlepsza odpowiedź na ogół występowała po 2 cyklach po pierwszej odpowiedzi — wszystko to jest zgodne z obecnymi ustaleniami. Podsumowując, dane te sugerują, że chociaż niektóre efekty azacytydyny pojawiają się szybko, zwykle konieczne są dodatkowe kursy, zanim uzyska się najlepszą odpowiedź. Dlatego kontynuacja leczenia azacytydyną daje największe szanse na zwiększenie korzyści, jeśli leczenie jest tolerowane i nie ma dowodów na progresję choroby.

Azacytydyna może wpływać na różnicowanie i wzrost klonu MDS bez konieczności jego eliminacji, co sugeruje, że powtarzalna i przedłużona ekspozycja na azacytydynę może być konieczna zarówno dla początkowych efektów, jak i późniejszego zwiększenia odpowiedzi. W rzeczywistości po przerwaniu leczenia azacytydyną niezmiennie następuje utrata odpowiedzi, progresja choroby i krótkie przeżycie. Leczenie należy zoptymalizować tak, aby zapewnić co najmniej 6 cykli, a u pacjentów reagujących na leczenie do progresji. Jednak w praktyce klinicznej AZA jest często odstawiana po kilku cyklach. Przedwcześnie przerwana terapia może być przyczyną gorszych wyników odnotowanych w „prawdziwych” badaniach. Ta niespójność może wynikać z różnic w przestrzeganiu dawki, schematu i minimalnej liczby cykli, a także z postępowania z pacjentami z ciężkimi chorobami współistniejącymi. Właściwe prowadzenie terapii pierwszego rzutu azacytydyną, z zastosowaniem odpowiednich dawek i przedłużonego leczenia, może częściowo zmniejszyć oporność pierwotną. Dlatego niezwykle ważne jest kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby, pomimo znikomej zgodności pacjentów z iniekcjami podskórnymi. W każdym razie jasne jest, że efekt azacytydyny jest przejściowy, a odpowiedzi utrzymują się od 6 do 24 miesięcy.

Przeżycie pacjentów z chorobą oporną/nawrotową jest niezwykle krótkie. Przedwczesne przerwanie leczenia może zatem spowodować utratę odpowiedzi i przyspieszyć progresję. W celu poprawy przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z MDS, którzy wykazali optymalną odpowiedź na azacytydynę, doustna postać leku mogłaby rzeczywiście być korzystna. Terapia doustna CC 486 może uwolnić pacjentów od uzależnienia od szpitala i opiekuna, a także od reakcji w miejscu wstrzyknięcia, poprawiając tym samym jakość życia, nie zmieniając koniecznej kontynuacji leczenia. Podczas obecnej epidemii Covid-19 stało się jeszcze bardziej jasne, że leczenie lekami w postaci doustnej, pod ścisłą kontrolą lekarzy prowadzących, może rzeczywiście, poza poprawą jakości życia, zmniejszyć ryzyko narażenia na infekcje wynikające z leczenia szpitalnego pacjentów z MDSem.

Doustny preparat azacytydyny, taki jak cc486, zapewnia możliwość dostarczania leku w niższych dawkach ogólnoustrojowych w bardziej przedłużonym schemacie, który można praktycznie osiągnąć za pomocą terapii pozajelitowej. Ponadto preparat doustny, który można przyjmować w domu, a nie w szpitalu/klinice, stanowi dla pacjentów z MDS szansę na wygodniejszą drogę podawania, zmniejszając w ten sposób chorobowość związaną z wstrzyknięciem i unikając niedogodności i kosztów wykorzystania zasobów związane z częstymi wizytami w szpitalu/klinice. Ponadto interwencja azacytydyną u pacjentów z MDS, u których uzyskano odpowiedź po podaniu azacytydyny sc, może zapewnić lepszą jakość życia i prawdopodobnie wydłużyć czas przeżycia.