Pilotstudie van CC 486 (orale azacitidine) plus BSC als onderhoudsbehandeling na sc azacitidine bij oudere HR-IPSS-R MDS-patiënten (FLO_CC-486-)

Behandeling met azacitidine is effectief bij het verlengen van de overleving bij MDS-patiënten met een hoger risico, mits de therapie wordt toegediend in cycli van 28 dagen tot progressie of verlies van respons.

Een onderzoek dat enkele jaren geleden is uitgevoerd, toont aan dat hoewel de meeste reacties op azacitidine optraden binnen 6 cycli, voortgezette azacitidinetherapie leidde tot een verdere verbetering van de responscategorie bij bijna de helft (48%) van alle responders met een mediaan van 3 extra cycli, en dat 92 % van de patiënten bereikten hun beste respons tegen cyclus 12. In een gerandomiseerde fase 3-studie, uitgevoerd door de US Cancer and Leukemia Group B, waarin azacitidine werd vergeleken met de beste ondersteunende zorg, traden de meeste reacties op tijdens de derde of vierde maand van de behandeling met azacitidine. De fase 3-studie Kanker en Leukemie Groep B toonde ook aan dat 90% van de reacties optrad binnen de eerste 6 behandelingscycli en dat de beste respons over het algemeen 2 cycli na de eerste respons optrad - wat allemaal consistent is met de huidige bevindingen. Alles bij elkaar genomen suggereren deze gegevens dat, hoewel sommige effecten van azacitidine zich snel manifesteren, meestal aanvullende kuren nodig zijn voordat de beste respons wordt bereikt. Daarom biedt voortzetting van de behandeling met azacitidine de beste kans op een groter voordeel als de behandeling wordt verdragen en er geen bewijs is van ziekteprogressie.

Azacitidine kan de differentiatie en groei van de MDS-kloon beïnvloeden zonder deze noodzakelijkerwijs uit te roeien, wat suggereert dat herhaalde en langdurige blootstelling aan azacitidine nodig kan zijn voor zowel de initiële effecten als de daaropvolgende versterking van de respons. Stopzetting van de behandeling met azacitidine wordt in feite altijd gevolgd door verlies van respons, ziekteprogressie en korte overleving. De behandeling moet worden geoptimaliseerd om ten minste 6 cycli af te leveren, en bij responsieve patiënten tot progressie. In de klinische praktijk wordt AZA echter vaak na enkele cycli stopgezet. Voortijdig onderbroken therapie zou de oorzaak kunnen zijn van inferieure resultaten geregistreerd in "real life" studies. Deze inconsistentie kan te wijten zijn aan verschillen in de naleving van de dosis, het schema en het minimum aantal cycli, evenals aan de behandeling van patiënten met ernstige comorbiditeiten. Correct beheer van eerstelijns azacitidinetherapie, met geschikte doses en langdurige behandeling, kan de primaire resistentie gedeeltelijk verminderen. Daarom is het uiterst belangrijk om de behandeling voort te zetten tot progressie, ondanks de geringe therapietrouw van de patiënten met subcutane injecties. Hoe dan ook, het is duidelijk dat het azacitidine-effect van voorbijgaande aard is, waarbij de respons 6 tot 24 maanden aanhoudt.

De overleving van de patiënten met refractaire/recidiverende ziekte is extreem kort. Een voortijdige stopzetting van de behandeling kan dus leiden tot verlies van respons en de progressie versnellen. Om de therapietrouw te verbeteren van MDS-patiënten die een optimale respons op azacitidine hebben vertoond, zou een orale formulering van het geneesmiddel inderdaad voordelig kunnen zijn. Orale therapie met CC 486 zou patiënten kunnen bevrijden van ziekenhuis- en verzorgerafhankelijkheid, evenals van reacties op de injectieplaats, en bijgevolg de kwaliteit van leven verbeteren, zonder de noodzakelijke voortzetting van de behandeling te wijzigen. Tijdens de huidige uitbraak van Covid-19 is het nog duidelijker geworden dat behandeling met medicijnen in orale formulering, onder strikte controle van behandelende artsen, inderdaad, naast het verbeteren van de kwaliteit van leven, inderdaad het risico kan verminderen van blootstelling aan infecties veroorzaakt door in het ziekenhuis toegediende therapie voor MDS-patiënten.

Een orale formulering van azacitidine zoals cc486 biedt de mogelijkheid om het medicijn in lagere systemische doses af te geven gedurende een langer schema dat praktisch kan worden bereikt met parenterale therapie. Bovendien biedt een orale formulering die thuis kan worden ingenomen in plaats van in het ziekenhuis/kliniek een kans voor patiënten met MDS om een ​​gemakkelijkere toedieningsroute te hebben, waardoor de morbiditeit van injectie wordt verlicht en het ongemak en de kosten van het gebruik van middelen worden vermeden. geassocieerd met frequente ziekenhuis-/kliniekbezoeken. Daarnaast kan interventie met azacitidine bij patiënten met MDS die een respons hebben gekregen na sc azacitidine mogelijk een betere kwaliteit van leven en mogelijk een overlevingsvoordeel bieden.