Studio pilota su CC 486 (azacitidina orale) più BSC come mantenimento dopo azacitidina sc in pazienti anziani affetti da MDS HR-IPSS-R (FLO_CC-486-)

La terapia con azacitidina è efficace nel prolungare la sopravvivenza nei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica ad alto rischio, a condizione che la terapia venga somministrata a cicli di 28 giorni fino alla progressione o alla perdita della risposta.

Uno studio condotto diversi anni fa mostra che sebbene la maggior parte delle risposte all'azacitidina si sia verificata entro 6 cicli, il proseguimento della terapia con azacitidina ha portato a un ulteriore miglioramento nella categoria di risposta in quasi la metà (48%) di tutti i responder con una mediana di 3 cicli aggiuntivi e che 92 % di pazienti ha ottenuto la migliore risposta entro il Ciclo 12. In uno studio randomizzato di fase 3 condotto dal Cancer and Leukemia Group B degli Stati Uniti, che ha confrontato l'azacitidina con la migliore terapia di supporto, la maggior parte delle risposte si è verificata durante il terzo o il quarto mese di terapia con azacitidina. Lo studio di fase 3 su cancro e leucemia gruppo B ha anche mostrato che il 90% delle risposte si è verificato entro i primi 6 cicli di trattamento e che la migliore risposta si è generalmente verificata 2 cicli dopo la prima risposta, il che è coerente con i risultati attuali. Presi insieme, questi dati suggeriscono che sebbene alcuni effetti dell'azacitidina si manifestino prontamente, sono generalmente necessari cicli aggiuntivi prima che si ottenga la migliore risposta. Pertanto, continuare la terapia con azacitidina offre le migliori possibilità di un maggiore beneficio se il trattamento è tollerato e non vi è evidenza di progressione della malattia.

L'azacitidina può influenzare la differenziazione e la crescita del clone MDS senza necessariamente eradicarlo, suggerendo che l'esposizione ripetuta e prolungata all'azacitidina può essere necessaria sia per gli effetti iniziali che per il successivo aumento della risposta. L'interruzione della terapia con azacitidina è infatti invariabilmente seguita da perdita di risposta, progressione della malattia e breve sopravvivenza. Il trattamento deve essere ottimizzato per fornire almeno 6 cicli e nei pazienti responsivi fino alla progressione. Nella pratica clinica, tuttavia, l'AZA viene spesso interrotto dopo pochi cicli. La terapia prematuramente interrotta potrebbe essere la causa di esiti inferiori registrati negli studi di "vita reale". Questa incoerenza può essere dovuta a differenze nell'aderenza alla dose, allo schema e al numero minimo di cicli, nonché alla gestione dei pazienti con gravi comorbidità. Una corretta gestione della terapia di prima linea con azacitidina, con dosi appropriate e trattamento prolungato, può ridurre parzialmente la resistenza primaria. Ecco perché è estremamente importante mantenere il trattamento fino alla progressione, nonostante la scarsa compliance dei pazienti alle iniezioni sottocutanee. Ad ogni modo, è chiaro che l'effetto dell'azacitidina è transitorio, con risposte mantenute per 6-24 mesi.

La sopravvivenza dei pazienti con malattia refrattaria/recidivante è estremamente breve. Un arresto prematuro del trattamento può quindi provocare una perdita di risposta e accelerare la progressione. Al fine di migliorare la compliance al trattamento dei pazienti MDS che hanno mostrato risposte ottimali all'azacitidina, una formulazione orale del farmaco potrebbe effettivamente essere vantaggiosa. La terapia orale con CC 486 potrebbe liberare i pazienti dalla dipendenza ospedaliera e del caregiver, nonché dalle reazioni al sito di iniezione, migliorando di conseguenza la qualità della vita, senza alterare la necessaria prosecuzione del trattamento. Durante l'attuale epidemia di Covid-19 è diventato ancora più chiaro che il trattamento con farmaci in formulazione orale, sotto stretto controllo dei medici curanti, può infatti, oltre a migliorare la qualità della vita, ridurre il rischio di esposizione alle infezioni derivate dalla terapia somministrata in ospedale per Pazienti con SMD.

Una formulazione orale di azacitidina come cc486 offre l'opportunità di somministrare il farmaco a dosi sistemiche inferiori per un programma più prolungato che può essere praticamente raggiunto con la terapia parenterale. Inoltre, una formulazione orale che può essere assunta a casa piuttosto che in ambiente ospedaliero/clinico rappresenta un'opportunità per i pazienti con MDS di avere una via di somministrazione più conveniente, alleviando così la morbilità dell'iniezione ed evitando i disagi e i costi di utilizzo delle risorse associati a frequenti visite ospedaliere/cliniche. Inoltre, l'intervento con azacitidina nei pazienti con MDS che hanno ottenuto una risposta dopo l'azacitidina sottocutanea può offrire una migliore qualità della vita e possibilmente un vantaggio in termini di sopravvivenza.