Pilotstudie zu CC 486 (oral Azacitidin) plus BSC als Erhaltungstherapie nach sc Azacitidin bei älteren HR-IPSS-R-MDS-Patienten (FLO_CC-486-)

Die Azacitidin-Therapie ist bei der Verlängerung des Überlebens bei MDS-Patienten mit höherem Risiko wirksam, vorausgesetzt, die Therapie wird in Zyklen von 28 Tagen bis zur Progression oder zum Verlust des Ansprechens verabreicht.

Eine vor mehreren Jahren durchgeführte Studie zeigt, dass, obwohl die meisten Reaktionen auf Azacitidin innerhalb von 6 Zyklen auftraten, eine fortgesetzte Azacitidin-Therapie bei fast der Hälfte (48 %) aller Responder zu einer weiteren Verbesserung der Ansprechkategorie führte, mit einem Median von 3 zusätzlichen Zyklen, und dass 92 % der Patienten erreichten ihr bestes Ansprechen in Zyklus 12. In einer randomisierten Phase-3-Studie, die von der US Cancer and Leukemia Group B durchgeführt wurde und Azacitidin mit der besten unterstützenden Behandlung verglich, traten die meisten Reaktionen während des dritten oder vierten Monats der Azacitidin-Therapie auf. Die Phase-3-Studie zu Krebs und Leukämie der Gruppe B zeigte auch, dass 90 % der Reaktionen innerhalb der ersten 6 Behandlungszyklen auftraten und dass die beste Reaktion im Allgemeinen 2 Zyklen nach der ersten Reaktion eintrat – was alles mit den aktuellen Ergebnissen übereinstimmt. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass, obwohl sich einige Wirkungen von Azacitidin sofort manifestieren, in der Regel weitere Behandlungszyklen erforderlich sind, bevor das beste Ansprechen erreicht wird. Daher bietet die Fortsetzung der Azacitidin-Therapie die besten Chancen auf einen verbesserten Nutzen, wenn die Behandlung vertragen wird und es keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gibt.

Azacitidin kann die Differenzierung und das Wachstum des MDS-Klons beeinträchtigen, ohne ihn notwendigerweise zu eliminieren, was darauf hindeutet, dass eine wiederholte und längere Exposition gegenüber Azacitidin sowohl für die anfänglichen Wirkungen als auch für die anschließende Verstärkung der Reaktion erforderlich sein kann. Auf das Absetzen der Azacitidin-Therapie folgt tatsächlich unweigerlich ein Ansprechverlust, eine Krankheitsprogression und ein kurzes Überleben. Die Behandlung sollte so optimiert werden, dass mindestens 6 Zyklen und bei ansprechenden Patienten bis zur Progression durchgeführt werden. In der klinischen Praxis wird AZA jedoch häufig nach wenigen Zyklen abgesetzt. Eine vorzeitige Unterbrechung der Therapie könnte die Ursache für schlechtere Ergebnisse sein, die in „Real-Life“-Studien registriert wurden. Diese Inkonsistenz kann auf Unterschiede in der Einhaltung der Dosis, des Zeitplans und der Mindestanzahl von Zyklen sowie auf die Behandlung von Patienten mit schweren Komorbiditäten zurückzuführen sein. Das richtige Management der Azacitidin-Erstlinientherapie mit angemessenen Dosen und längerer Behandlung kann die primäre Resistenz teilweise reduzieren. Aus diesem Grund ist es äußerst wichtig, die Behandlung trotz der geringen Compliance der Patienten mit subkutanen Injektionen bis zum Fortschreiten aufrechtzuerhalten. Auf jeden Fall ist klar, dass die Azacitidin-Wirkung vorübergehend ist und die Reaktionen 6 bis 24 Monate anhalten.

Das Überleben der Patienten mit refraktärer/rezidivierter Erkrankung ist extrem kurz. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung kann daher einen Verlust des Ansprechens hervorrufen und das Fortschreiten beschleunigen. Um die Therapietreue von MDS-Patienten zu verbessern, die optimal auf Azacitidin angesprochen haben, könnte eine orale Formulierung des Medikaments tatsächlich vorteilhaft sein. Die orale Therapie mit CC 486 könnte Patienten von Krankenhaus- und Pflegepersonalabhängigkeit sowie von Reaktionen an der Injektionsstelle befreien und somit die Lebensqualität verbessern, ohne die notwendige Fortsetzung der Behandlung zu verändern. Während des aktuellen Covid-19-Ausbruchs ist noch deutlicher geworden, dass die Behandlung mit Medikamenten in oraler Formulierung unter strenger Kontrolle der behandelnden Ärzte tatsächlich über die Verbesserung der Lebensqualität hinaus das Risiko einer Exposition gegenüber Infektionen durch im Krankenhaus verabreichte Therapien verringern kann MDS-Patienten.

Eine orale Formulierung von Azacitidin wie cc486 bietet die Möglichkeit, das Medikament in niedrigeren systemischen Dosen über einen längeren Zeitraum abzugeben, der mit einer parenteralen Therapie praktisch erreicht werden kann. Darüber hinaus stellt eine orale Formulierung, die zu Hause statt im Krankenhaus/in der Klinik eingenommen werden kann, eine Möglichkeit für Patienten mit MDS dar, einen bequemeren Verabreichungsweg zu haben, wodurch die Morbidität der Injektion gelindert und die Unannehmlichkeiten und Ressourcennutzungskosten vermieden werden verbunden mit häufigen Krankenhaus-/Klinikbesuchen. Darüber hinaus kann eine Intervention mit Azacitidin bei Patienten mit MDS, die nach subkutaner Azacitidin-Therapie ansprachen, eine bessere Lebensqualität und möglicherweise einen Überlebensvorteil bieten.