Pilotundersøgelse af CC 486 (Oral Azacitidin) Plus BSC som vedligeholdelse efter sc Azacitidin hos ældre HR-IPSS-R MDS-patienter (FLO_CC-486-)

Azacitidinbehandling er effektiv til at forlænge overlevelsen hos MDS-patienter med højere risiko, forudsat at behandlingen administreres efter 28 dages cyklusser indtil progression eller tab af respons.

En undersøgelse udført for flere år siden viser, at selvom de fleste reaktioner på azacitidin forekom inden for 6 cyklusser, førte fortsat azacitidinbehandling til en yderligere forbedring i responskategorien hos næsten halvdelen (48 %) af alle respondere med en median på 3 yderligere cyklusser, og at 92 % af patienterne opnåede deres bedste respons ved cyklus 12. I et randomiseret fase 3-forsøg udført af den amerikanske cancer- og leukæmigruppe B, som sammenlignede azacitidin med den bedste understøttende behandling, forekom de fleste reaktioner i den tredje eller fjerde måned af azacitidinbehandling. Fase 3 kræft- og leukæmigruppe B-studiet viste også, at 90 % af responserne forekom inden for de første 6 behandlingscyklusser, og at det bedste respons generelt forekom 2 cyklusser efter det første respons – hvilket alt sammen stemmer overens med de nuværende resultater. Tilsammen tyder disse data på, at selvom nogle virkninger af azacitidin manifesterer sig hurtigt, er yderligere kure normalt nødvendige, før den bedste respons opnås. Derfor giver fortsat azacitidinbehandling den bedste chance for øget fordel, hvis behandlingen tolereres, og der ikke er tegn på sygdomsprogression.

Azacitidin kan påvirke differentieringen og væksten af ​​MDS-klonen uden nødvendigvis at udrydde den, hvilket tyder på, at gentagen og langvarig eksponering for azacitidin kan være nødvendig for både de indledende virkninger og den efterfølgende forøgelse af respons. Seponering af azacitidinbehandling efterfølges faktisk uvægerligt af tab af respons, sygdomsprogression og kort overlevelse. Behandlingen bør optimeres til at levere mindst 6 cyklusser og hos responsive patienter indtil progression. I klinisk praksis seponeres AZA dog ofte efter få cyklusser. For tidligt afbrudt behandling kan være årsagen til dårligere resultater registreret i "virkelige" undersøgelser. Denne inkonsistens kan skyldes forskelle i overholdelse af dosis, tidsplan og minimumsantal af cyklusser, såvel som håndtering af patienter med alvorlige komorbiditeter. Korrekt håndtering af førstelinjebehandling med azacitidin med passende doser og langvarig behandling kan delvist reducere primær resistens. Dette er grunden til, at det er ekstremt vigtigt at fastholde behandlingen indtil progression, på trods af at patienterne knap nok kan tåle subkutane injektioner. Under alle omstændigheder er det klart, at azacitidin-effekten er forbigående, med responser, der opretholdes i 6 til 24 måneder.

Overlevelsen for patienterne med refraktær/tilbagefaldende sygdom er ekstremt kort. En for tidlig standsning af behandlingen kan således fremkalde tab af respons og fremskynde progression. For at forbedre overensstemmelsen med behandling af MDS-patienter, som har vist optimal respons på azacitidin, kunne en oral formulering af lægemidlet faktisk være fordelagtig. Oral terapi med CC 486 kunne frigøre patienter fra hospitals- og plejepersonaleafhængighed samt fra reaktioner på injektionsstedet og dermed forbedre livskvaliteten uden at ændre den nødvendige fortsættelse af behandlingen. Under det nuværende Covid-19-udbrud er det blevet endnu tydeligere, at behandling med medicin i oral formulering, under streng kontrol af behandlende læger, faktisk, ud over at forbedre livskvaliteten, kan mindske risikoen for eksponering for infektioner afledt af hospitalsadministreret terapi for MDS patienter.

En oral formulering af azacitidin som cc486 giver mulighed for at levere lægemidlet ved lavere systemiske doser over et mere forlænget skema, som praktisk talt kan opnås med parenteral terapi. Derudover repræsenterer en oral formulering, der kan tages derhjemme i stedet for på hospitalet/klinikken, en mulighed for patienter med MDS for at få en mere bekvem administrationsvej, hvilket mindsker sygeligheden ved injektion og undgår ulejligheden og omkostningerne til ressourceudnyttelse. i forbindelse med hyppige hospitals-/klinikbesøg. Derudover kan intervention med azacitidin hos patienter med MDS, der har opnået respons efter sc azacitidin, give bedre livskvalitet og muligvis en overlevelsesfordel.