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Étude pilote sur le CC 486 (azacitidine orale) plus BSC en entretien après l'azacitidine sc chez des patients âgés atteints de SMD HR-IPSS-R (FLO_CC-486-)

11 mai 2023 mis à jour par: Valeria Santini, University of Florence

Une étude pilote de phase 2, monocentrique, pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du CC 486 (azacitidine orale) plus les meilleurs soins de soutien comme maintien de la réponse à l'azacitidine sc chez les patients âgés atteints de SMD à haut risque IPSS

Traitement des syndromes myélodysplasiques (SMD) à haut risque (intermédiaire, élevé et très élevé) selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS-R) ayant obtenu une réponse hématologique stable (RC, PR) après un traitement sous-cutané à l'azacitidine.

L'azacitidine est administrée à l'hôpital dans le cadre d'un régime de soins de jour, en Italie uniquement par injection sous-cutanée. La longue durée du traitement oblige les patients à se rendre régulièrement à l'hôpital, avec une dégradation évidente de la qualité de vie, tant pour les patients que pour les soignants, bien que compensée par un allongement de la survie et une amélioration hématologique. De nombreux patients arrêtent le traitement ou hésitent à continuer en raison de la dépendance vis-à-vis des soignants et des soins hospitaliers.

Cette étude clinique évaluera l'efficacité et l'innocuité de l'azacitidine orale (CC-486) ​​plus les meilleurs soins de soutien chez les sujets présentant un syndrome myélodysplasique (SMD) à risque élevé (intermédiaire, élevé et très élevé) selon le système révisé de notation pronostique internationale (IPSS -R) et (élevé et INT-2) selon l'IPSS qui a obtenu une réponse hématologique stable (CR, PR, SD avec HI) après au moins 4 à 6 cycles de traitement par azacitidine sous-cutanée et maintenue pendant 2 cycles supplémentaires.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le traitement par l'azacitidine est efficace pour prolonger la survie des patients atteints de SMD à haut risque, à condition que le traitement soit administré par cycles de 28 jours jusqu'à progression ou perte de réponse.

Une étude menée il y a plusieurs années montre que bien que la plupart des réponses à l'azacitidine se soient produites dans les 6 cycles, la poursuite du traitement par l'azacitidine a conduit à une nouvelle amélioration de la catégorie de réponse chez près de la moitié (48 %) de tous les répondeurs avec une médiane de 3 cycles supplémentaires, et que 92 % des patients ont obtenu leur meilleure réponse au cycle 12. Dans un essai randomisé de phase 3 mené par le US Cancer and Leukemia Group B, qui a comparé l'azacitidine aux meilleurs soins de soutien, la plupart des réponses sont survenues au cours du troisième ou du quatrième mois de traitement à l'azacitidine. L'étude de phase 3 sur le cancer et la leucémie du groupe B a également montré que 90 % des réponses se sont produites au cours des 6 premiers cycles de traitement et que la meilleure réponse s'est généralement produite 2 cycles après la première réponse, ce qui est cohérent avec les résultats actuels. Prises ensemble, ces données suggèrent que bien que certains effets de l'azacitidine se manifestent rapidement, des cures supplémentaires sont généralement nécessaires avant d'obtenir la meilleure réponse. Par conséquent, la poursuite du traitement par l'azacitidine offre les meilleures chances de bénéfice accru si le traitement est toléré et qu'il n'y a aucun signe de progression de la maladie.

L'azacitidine peut affecter la différenciation et la croissance du clone MDS sans nécessairement l'éradiquer, ce qui suggère qu'une exposition répétée et prolongée à l'azacitidine peut être nécessaire à la fois pour les effets initiaux et l'augmentation ultérieure de la réponse. L'arrêt du traitement par l'azacitidine est en fait invariablement suivi d'une perte de réponse, d'une progression de la maladie et d'une courte survie. Le traitement doit être optimisé pour délivrer au moins 6 cycles, et chez les patients répondeurs jusqu'à progression. Dans la pratique clinique, cependant, l'AZA est souvent interrompue après quelques cycles. Une thérapie interrompue prématurément pourrait être la cause de résultats inférieurs enregistrés dans des études "en vie réelle". Cette incohérence peut être due à des différences dans le respect de la dose, du calendrier et du nombre minimum de cycles, ainsi qu'à la prise en charge des patients présentant des comorbidités sévères. Une bonne gestion du traitement de première intention par l'azacitidine, avec des doses appropriées et un traitement prolongé, peut partiellement réduire la résistance primaire. C'est pourquoi il est extrêmement important de maintenir le traitement jusqu'à progression, malgré la faible observance des patients aux injections sous-cutanées. Quoi qu'il en soit, il est clair que l'effet de l'azacitidine est transitoire, avec des réponses maintenues pendant 6 à 24 mois.

La survie des patients atteints d'une maladie réfractaire/en rechute est extrêmement courte. Un arrêt prématuré du traitement peut ainsi provoquer une perte de réponse et accélérer la progression. Afin d'améliorer l'observance du traitement des patients atteints de SMD qui ont montré des réponses optimales à l'azacitidine, une formulation orale du médicament pourrait en effet être avantageuse. La thérapie orale avec le CC 486 pourrait libérer les patients de la dépendance hospitalière et soignante, ainsi que des réactions au site d'injection, améliorant ainsi la qualité de vie, sans altérer la poursuite nécessaire du traitement. Au cours de l'épidémie actuelle de Covid-19, il est devenu encore plus clair que le traitement avec des médicaments sous forme orale, sous le contrôle strict des médecins traitants, peut en effet, au-delà de l'amélioration de la qualité de vie, diminuer le risque d'exposition aux infections dérivées d'un traitement administré à l'hôpital pour patients atteints de SMD.

Une formulation orale d'azacitidine telle que cc486 offre la possibilité d'administrer le médicament à des doses systémiques plus faibles sur un schéma plus long qui peut être pratiquement atteint avec une thérapie parentérale. De plus, une formulation orale qui peut être prise à la maison plutôt qu'en milieu hospitalier/clinique représente une opportunité pour les patients atteints de SMD d'avoir une voie d'administration plus pratique, atténuant ainsi la morbidité de l'injection et évitant les inconvénients et les coûts d'utilisation des ressources. associés à des visites fréquentes à l'hôpital ou à la clinique. De plus, l'intervention avec l'azacitidine chez les patients atteints de SMD qui ont obtenu une réponse après l'azacitidine sc peut offrir une meilleure qualité de vie et éventuellement un avantage en termes de survie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

10

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Italie
      • Florence, Italie, 50134
        • Recrutement
        • AOU Careggi- University of Florence
        • Contact:
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

65 ans à 100 ans (Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

  1. Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 65 ans au moment de la signature de l'ICD ;

  2. Diagnostiqué, histologiquement confirmé à l'inclusion,

    • Int-2 ou High selon IPSS, ou
    • Très élevé, élevé ou intermédiaire selon IPSS-R, ou
    • AML hypoplasique (20-30 % de blastes BM, précédemment considérés comme MDS RAEB-T)
    • LMMC myélodysplasique (inclus dans le score IPSS, WBC < 13,x 109/L) ;
  3. Doit avoir suivi un traitement par azacitidine sous-cutanée pendant au moins 4 à 6 cycles ( + 2 cycles)
  4. Doit avoir atteint CR / CRi, PR ou SD avec le statut HI, comme en témoignent les critères IWG 2006 (ANNEXE E):
  5. Statut de performance ECOG de 0, 1, 2 (Annexe C);
  6. Fonction adéquate de la moelle osseuse basée sur des ANC ≥ 1,0 x 109/L et des numérations plaquettaires ≥ 70 x 109/L.
  7. Fonction organique adéquate, définie comme :

Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN ; Créatinine sérique ≤ 2,5 fois la LSN ; 8. Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser une méthode contraceptive approuvée par un médecin tout au long de l'étude et d'éviter de concevoir un enfant au cours de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'azacitidine ; dix. Comprendre et signer volontairement un ICD avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée ; 11. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole ; 12. Capacité à avaler les médicaments à l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Absence de réponse hématologique confirmée ( IWG HI/PR/RC) après au moins 4 à 6 mois d'azacitidine sc et maintien de la réponse pendant 2 cycles supplémentaires.
  • Incapacité à fournir un consentement éclairé valide.
  • Admissibilité à la HSCT
  • Infection active
  • Créatinine sérique> 2 x LSN lors du dépistage.
  • Statut de performance ECOG > 2
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % par échocardiographie
  • Antécédents d'hospitalisations répétées pour des infections graves Maladies systémiques qui empêcheraient le traitement de l'étude (par ex. hypertension non contrôlée, cardiovasculaire, rénale, hépatique, métabolique, etc.)
  • Preuve clinique ou de laboratoire d'hépatite B ou d'hépatite C chronique (définition de
  • l'hépatite chronique suit les critères EASL 2017).
  • Antécédents de résultat de test VIH positif (ELISA ou Western blot).
  • ALT ou AST plus de 3 fois supérieures à la LSN lors du dépistage.
  • Bilirubine totale plus de 1,5 fois supérieure à la LSN lors du dépistage (les patients atteints du syndrome de Gilbert sont autorisés à participer à l'étude)
  • Patients participant à un autre essai clinique autre qu'une étude de registre observationnelle.
  • Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome cutané basal ou d'un carcinome cervical in situ ou d'un polype colique in situ complètement réséqué.
  • Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux, ou patients considérés comme potentiellement peu fiables et/ou non coopératifs.
  • Présence d'une condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude.
  • Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool dans les 12 mois précédant l'inscription.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: CC-486
les sujets recevront 300 mg de CC-486 QD pendant 14 jours de chaque cycle de traitement de 28 jours
Médicament: CC-486
Le produit expérimental sera distribué le jour 1 de chaque cycle de traitement. 300 mg CC-486 QD pendant 14 jours de chaque cycle de traitement de 28 jours
Autres noms:
  • Azacitidine orale

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Maintien ou amélioration de la réponse au traitement après passage de l'azacitidine sc au CC-486 (oral)
Délai: 0-24 mois
Une aspiration de moelle osseuse sera effectuée avant et après le traitement, pour évaluer le maintien de la réponse selon les critères de l'IWG. L'évaluation de la réponse complète et partielle, de la stabilité de la maladie ou de la progression sera fournie en évaluant la morphologie des cellules hématopoïétiques. L'intervalle de routine des évaluations de la moelle sera de 4 mois pour des raisons de sécurité. Des échantillons de moelle pendant le traitement seront prélevés le jour 1 (± 7 jours) tous les 4 cycles et lors de la visite d'arrêt du traitement. Après le cycle 36, le prélèvement et l'évaluation par aspiration de moelle osseuse auront lieu si cliniquement indiqué à la discrétion de l'investigateur. Des échantillons supplémentaires de moelle osseuse doivent être prélevés selon les indications cliniques. Une biopsie de la moelle osseuse doit être prélevée si une aspiration adéquate n'est pas disponible. Chaque fois qu'un échantillon de moelle osseuse est prélevé, un frottis sanguin périphérique doit être préparé. Un test cytogénétique de la moelle osseuse par analyse complète du caryotype doit être effectué chaque fois qu'un prélèvement de moelle osseuse est effectué.
0-24 mois
Sécurité et tolérabilité du cc 486
Délai: 0-24 mois
Les évaluations de la sécurité consisteront à évaluer les événements indésirables et les médicaments/thérapies concomitants utilisés pour les traiter, la malignité primaire secondaire, les paramètres hématologiques et chimiques sériques, la mesure du poids corporel, les signes vitaux, les examens physiques, les signes et symptômes cliniques, avec une grande attention aux symptômes gastro-intestinaux, résultats de laboratoire, pathologiques, radiologiques ou chirurgicaux et tests de grossesse (pour les sujets FCBP). L'analyse d'urine et l'ECG seront répétés chaque fois que cela est cliniquement indiqué pendant le traitement et conformément à la gestion de routine du patient HR-MDS. Les seconds cancers primitifs seront surveillés en tant qu'événements d'intérêt et doivent être inclus dans le cadre de l'évaluation des EI pendant toute la durée de l'étude, y compris la période de suivi post-traitement. Les investigateurs doivent signaler toute deuxième tumeur maligne primaire, quelle que soit la relation causale avec le CC-486, survenant à tout moment à compter de la signature du consentement éclairé et jusqu'à la dernière visite d'étude.
0-24 mois
Le patient a rapporté les résultats sur la qualité de vie liée à la santé pendant le traitement CC-486
Délai: 0-24 mois
Les patients traités avec le CC-486 recevront le questionnaire EQ-5D (EQ-5D-3L), un instrument standardisé mesurant les résultats de santé. Il fournit un profil descriptif simple et une valeur d'indice unique pour l'état de santé. Le questionnaire EQ-5D original comporte cinq dimensions (mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété/dépression) et trois niveaux distincts de fonctionnement au sein de chaque aspect (aucun problème, quelques problèmes et problèmes extrêmes). Chaque item est redimensionné afin qu'une meilleure réponse corresponde à une valeur numérique plus élevée et à une meilleure qualité de vie. La transformation des scores bruts en une échelle de 0 à 100 sera effectuée pour générer les scores standardisés pour chaque domaine. Le questionnaire EQ-5D doit être rempli avant l'interaction avec le personnel de l'étude et avant l'administration du CC-486 le jour 1 de chaque cycle. Des questions exploratoires sur la qualité de vie (échelle d'évaluation numérique de la déficience physique) seront également utilisées dans cet essai clinique (échelle de 0 à 100).
0-24 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Temps de rechute de CR/CRi, PR ou SD avec HI
Délai: 0-24 mois
Le nombre de mois écoulés entre le début du traitement CC486 et la perte de la réponse médullaire sera évalué. La première évaluation de l'état de la moelle osseuse pour le maintien ou la perte de réponse (CR/CRi, PR et SD avec HI) aura lieu au cycle 4. Si la réponse est maintenue ou améliorée, les sujets peuvent continuer jusqu'au cycle 5 et au-delà. Les sujets seront évalués plus avant pour l'état de la réponse tous les 4 cycles et lors de la visite d'arrêt du traitement. L'évaluation de la réponse médullaire sera effectuée à la discrétion de l'investigateur en cas d'altérations de la numération globulaire ou de cytopénies inattendues.
0-24 mois
Délai d'arrêt du traitement
Délai: 0-24 mois

Le nombre de mois écoulés depuis le début du traitement CC486 et sa fin sera évalué.

Les sujets seront interrompus du traitement lorsqu'ils répondent aux critères suivants :

Perte de réponse et/ou progression vers la LMA comme démontré par ponction de moelle osseuse et numération sanguine périphérique Achèvement du traitement à l'étude Toxicité inacceptable
0-24 mois
La survie globale
Délai: 0-60 mois
Le nombre de mois écoulés entre le début du traitement CC486 et le décès
0-60 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Objectifs exploratoires : mesurer les modifications du profil des niveaux de méthylation de l'ADN (par la technique ERRBS) au cours du traitement par cc 486 par rapport à celles évaluées au moment de l'arrêt de l'administration sous-cutanée d'azacitidine.
Délai: 0-24 mois
Régions différentiellement méthylées (DMR) d'ADN identifiées par ERRBS au départ et après traitement.
0-24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Florence

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Valeria Santini, MD, University of Florence- AOU Careggi

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

24 mars 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

1 juillet 2023

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 juillet 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 février 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 mars 2021

Première publication (Réel)

19 mars 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 mai 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 mai 2023

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • University of Florence

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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