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Estudo Piloto de CC 486 (Azacitidina Oral) Mais BSC como Manutenção Após Azacitidina sc em Pacientes Idosos HR-IPSS-R MDS (FLO_CC-486-)

11 de maio de 2023 atualizado por: Valeria Santini, University of Florence

Um estudo piloto monocêntrico de fase 2 para avaliar a segurança e a eficácia do CC 486 (azacitidina oral) mais o melhor tratamento de suporte como manutenção da resposta à azacitidina sc em pacientes idosos com SMD de alto risco IPSS

Tratamento de Síndromes Mielodisplásicas (SMD) de alto risco (intermediário, alto e muito alto) de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS-R) revisado, que obteve uma resposta hematológica estável (CR, PR) após o tratamento subcutâneo com azacitidina.

A azacitidina é administrada no hospital em regime de creche, na Itália apenas por injeção subcutânea. A longa duração da terapêutica obriga os doentes a deslocarem-se regularmente ao hospital, com evidente agravamento da qualidade de vida, tanto dos doentes como dos cuidadores, embora compensada pelo prolongamento da sobrevivência e melhoria hematológica. Muitos pacientes interrompem a terapia ou relutam em continuar devido à dependência de cuidadores e cuidados hospitalares.

Este estudo clínico avaliará a eficácia e a segurança da azacitidina oral (CC-486) ​​mais o melhor tratamento de suporte em indivíduos com síndrome mielodisplásica (SMD) de alto risco (intermediário, alto e muito alto), de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico (IPSS) revisado -R) e (alto e INT-2) de acordo com IPSS que obtiveram uma resposta hematológica estável (CR, PR, SD com HI) após pelo menos 4-6 ciclos de tratamento subcutâneo com azacitidina e mantida por 2 ciclos adicionais.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A terapia com azacitidina é eficaz em prolongar a sobrevida em pacientes com SMD de alto risco, desde que a terapia seja administrada em ciclos de 28 dias até a progressão ou perda de resposta.

Um estudo realizado há vários anos mostra que, embora a maioria das respostas à azacitidina ocorresse em 6 ciclos, a terapia contínua com azacitidina levou a uma melhora adicional na categoria de resposta em quase metade (48%) de todos os respondedores com uma média de 3 ciclos adicionais, e que 92 % de pacientes atingiram sua melhor resposta no Ciclo 12. Em um estudo randomizado de fase 3 conduzido pelo Grupo B de Câncer e Leucemia dos EUA, que comparou a azacitidina com o melhor tratamento de suporte, a maioria das respostas ocorreu durante o terceiro ou quarto mês de terapia com azacitidina. O estudo de fase 3 do Grupo B de Câncer e Leucemia também mostrou que 90% das respostas ocorreram nos primeiros 6 ciclos de tratamento e que a melhor resposta geralmente ocorreu 2 ciclos após a primeira resposta - todas consistentes com os achados atuais. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que, embora alguns efeitos da azacitidina se manifestem prontamente, cursos adicionais geralmente são necessários antes que a melhor resposta seja alcançada. Portanto, a terapia contínua com azacitidina oferece a melhor chance de benefício aumentado se o tratamento for tolerado e não houver evidência de progressão da doença.

A azacitidina pode afetar a diferenciação e o crescimento do clone MDS sem necessariamente erradicá-lo, sugerindo que a exposição repetida e prolongada à azacitidina pode ser necessária tanto para os efeitos iniciais quanto para o subsequente aumento da resposta. A descontinuação da terapia com azacitidina é, de fato, invariavelmente seguida por perda de resposta, progressão da doença e sobrevida curta. O tratamento deve ser otimizado para fornecer pelo menos 6 ciclos e em pacientes responsivos até a progressão. Na prática clínica, no entanto, a AZA é frequentemente descontinuada após alguns ciclos. A interrupção prematura da terapia pode ser a causa de resultados inferiores registrados em estudos da "vida real". Essa inconsistência pode ser devida a diferenças na adesão à dose, horário e número mínimo de ciclos, bem como ao manejo de pacientes com comorbidades graves. O manejo adequado da terapia de primeira linha com azacitidina, com doses apropriadas e tratamento prolongado, pode reduzir parcialmente a resistência primária. Por isso é de extrema importância manter o tratamento até a progressão, apesar da escassa adesão dos pacientes às injeções subcutâneas. De qualquer forma, fica claro que o efeito da azacitidina é transitório, com respostas mantidas por 6 a 24 meses.

A sobrevida dos pacientes com doença refratária/recidiva é extremamente curta. Uma interrupção prematura do tratamento pode, portanto, provocar perda de resposta e acelerar a progressão. A fim de melhorar a adesão ao tratamento de pacientes com SMD que mostraram respostas ótimas à azacitidina, uma formulação oral da droga pode ser realmente vantajosa. A terapia oral com CC 486 poderia livrar os pacientes da dependência hospitalar e de cuidadores, bem como das reações no local da injeção, melhorando consequentemente a qualidade de vida, sem alterar a necessária continuação do tratamento. Durante o atual surto de Covid-19, ficou ainda mais claro que o tratamento com medicamentos em formulação oral, sob estrito controle dos médicos assistentes, pode de fato, além de melhorar a qualidade de vida, diminuir o risco de exposição a infecções derivadas de terapia administrada em hospitais para Pacientes com SMD.

Uma formulação oral de azacitidina como o cc486 oferece uma oportunidade de administrar o fármaco em doses sistêmicas mais baixas em um esquema mais prolongado que pode ser praticamente alcançado com terapia parenteral. Além disso, uma formulação oral que pode ser tomada em casa e não no hospital/clínica representa uma oportunidade para os pacientes com SMD terem uma via de administração mais conveniente, aliviando assim a morbidade da injeção e evitando a inconveniência e os custos de utilização de recursos associados a visitas frequentes a hospitais/clínicas. Além disso, a intervenção com azacitidina em pacientes com SMD que obtiveram uma resposta após sc azacitidina pode oferecer melhor qualidade de vida e possivelmente uma vantagem de sobrevida.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

10

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Itália
      • Florence, Itália, 50134
        • Recrutamento
        • AOU Careggi- University of Florence
        • Contato:
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

65 anos a 100 anos (Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

  1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 65 anos no momento da assinatura do CID;

  2. Diagnosticado, confirmado histologicamente na inclusão,

    • Int-2 ou Alto de acordo com IPSS, ou
    • Muito Alto, Alto ou Intermediário de acordo com IPSS-R, ou
    • AML hipoplásica (20-30% de blastos BM, anteriormente considerada MDS RAEB-T)
    • CMML mielodisplásica (incluída na classificação IPSS, WBC < 13,x 109/L);
  3. Deve ter sido submetido a terapia com azacitidina subcutânea por pelo menos 4-6 ciclos (+ 2 ciclos)
  4. Deve ter alcançado CR/CRi, PR ou SD com status HI, conforme evidenciado pelo IWG Criteria 2006 (APÊNDICE E):
  5. status de desempenho ECOG de 0, 1, 2 (Apêndice C);
  6. Função adequada da medula óssea com base em CANs ≥ 1,0 x 109/L e contagem de plaquetas ≥ 70 x 109/L.
  7. Função adequada dos órgãos, definida como:

Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN); Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 vezes o LSN; Creatinina sérica ≤ 2,5 vezes o LSN; 8. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em praticar a abstinência ou usar um método contraceptivo aprovado pelo médico durante o estudo e evitar ter filhos durante o estudo e por 3 meses após o última dose de azacitidina; 10. Compreender e assinar voluntariamente um ICD antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos; 11. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo; 12. Capacidade de engolir a medicação do estudo.

Critério de exclusão:

  • Ausência de resposta hematológica confirmada (IWG HI/PR/CR) após pelo menos 4 a 6 meses de azacitidina sc e manutenção da resposta por 2 ciclos adicionais.
  • Incapacidade de fornecer um consentimento informado válido.
  • Elegibilidade para HSCT
  • infecção ativa
  • Creatinina sérica > 2 x LSN na triagem.
  • Estado de desempenho ECOG > 2
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% pela ecocardiografia
  • Uma história de hospitalização repetida por infecções graves Doenças sistêmicas que impediriam o tratamento do estudo (por exemplo, hipertensão descontrolada, cardiovascular, renal, hepática, metabólica, etc.)
  • Evidência clínica ou laboratorial de Hepatite B ou Hepatite C crônica (definição de
  • hepatite crônica segue os critérios da EASL 2017).
  • Histórico de resultado de teste HIV positivo (ELISA ou Western blot).
  • ALT ou AST mais de 3 vezes superior ao LSN na triagem.
  • Bilirrubina total 1,5 vezes superior ao LSN na triagem (pacientes com síndrome de Gilbert podem entrar no estudo)
  • Pacientes que participam de outro ensaio clínico que não seja um estudo de registro observacional.
  • Pacientes com história de outra malignidade nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular da pele ou carcinoma cervical in situ ou carcinoma in situ de pólipos colônicos completamente ressecados.
  • Histórico de não cumprimento de regimes médicos ou pacientes considerados potencialmente não confiáveis ​​e/ou não cooperativos.
  • Presença de uma condição médica ou cirúrgica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento em estudo.
  • Histórico de abuso de drogas ou álcool nos 12 meses anteriores à inscrição.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: CC-486
os indivíduos receberão 300 mg de CC-486 QD por 14 dias de cada ciclo de tratamento de 28 dias
Medicamento: CC-486
O produto experimental será dispensado no Dia 1 de cada ciclo de tratamento. 300 mg CC-486 QD por 14 dias de cada ciclo de tratamento de 28 dias
Outros nomes:
  • Azacitidina Oral

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Manutenção ou melhora da resposta à terapia após a mudança de sc azacitidina para (oral) CC-486
Prazo: 0-24 meses
Será realizado aspirado de medula óssea antes e após o tratamento, para avaliar a manutenção da resposta de acordo com os critérios do IWG. A avaliação da resposta completa e parcial, doença estável ou progressão será fornecida pela avaliação da morfologia das células hematopoiéticas. O intervalo de rotina das avaliações da medula será de 4 meses para segurança. Amostras de medula durante o tratamento serão coletadas no Dia 1 (± 7 dias) a cada 4 ciclos e na visita de Descontinuação do Tratamento. Após o Ciclo 36, a coleta e avaliação da aspiração da medula óssea ocorrerá se clinicamente indicado a critério do Investigador. Amostras adicionais de medula óssea devem ser coletadas conforme indicação clínica. Uma biópsia de medula óssea deve ser coletada se um aspirado adequado não for obtido. Sempre que uma amostra de medula óssea é coletada, um esfregaço de sangue periférico deve ser preparado. O teste citogenético da medula óssea por análise completa do cariótipo deve ser concluído sempre que um aspirado da medula óssea for realizado.
0-24 meses
Segurança e tolerabilidade de cc 486
Prazo: 0-24 meses
As avaliações de segurança consistirão na avaliação de eventos adversos e medicamentos/terapias concomitantes usados ​​para tratá-los, malignidade primária secundária, parâmetros hematológicos e químicos séricos, medição do peso corporal, sinais vitais, exames físicos, sinais e sintomas clínicos, com grande atenção aos sintomas gastrointestinais, achados laboratoriais, patológicos, radiológicos ou cirúrgicos e teste de gravidez (para indivíduos FCBP). O exame de urina e o ECG serão repetidos sempre que clinicamente indicado durante o tratamento e de acordo com o manejo rotineiro do paciente HR-MDS. As segundas malignidades primárias serão monitoradas como eventos de interesse e devem ser incluídas como parte da avaliação de EAs durante todo o estudo, incluindo o período de acompanhamento pós-tratamento. Os investigadores devem relatar qualquer segunda malignidade primária, independentemente da relação causal com CC-486, ocorrendo a qualquer momento desde a assinatura do consentimento informado até a última visita do estudo.
0-24 meses
O paciente relatou o resultado na qualidade de vida relacionada à saúde durante o tratamento com CC-486
Prazo: 0-24 meses
Os pacientes tratados com CC-486 receberão o questionário EQ-5D (EQ-5D-3L), um instrumento padronizado para medir o resultado de saúde. Ele fornece um perfil descritivo simples e um valor de índice único para o estado de saúde. O questionário original EQ-5D tem cinco dimensões (mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão) e três níveis distintos de funcionamento dentro de cada aspecto (sem problemas, alguns problemas e problemas extremos). Cada item é reescalonado para que uma melhor resposta corresponda a um valor numérico mais alto e melhor QV. A transformação dos escores brutos em uma escala de 0 a 100 será realizada para gerar os escores padronizados para cada domínio. O questionário EQ-5D deve ser preenchido antes da interação com o pessoal do estudo e antes da administração do CC-486 no Dia 1 de cada Ciclo. Perguntas exploratórias de qualidade de vida (escala de classificação numérica de deficiência física) também serão utilizadas neste ensaio clínico (escala 0-100).
0-24 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Tempo para recaída de CR/CRi, PR ou SD com HI
Prazo: 0-24 meses
Será avaliado o número de meses decorridos desde o início do tratamento com CC486 até a perda da resposta medular. A primeira avaliação do estado da medula óssea para manutenção ou perda de resposta (CR/CRi, PR e SD com HI) ocorrerá no Ciclo 4. Se a resposta for mantida ou melhorada, os indivíduos podem continuar no Ciclo 5 e além. Os indivíduos serão avaliados quanto ao status de resposta a cada 4 ciclos e na visita de descontinuação do tratamento. A avaliação da resposta da medula será realizada a critério do investigador em caso de alterações nas contagens sanguíneas ou citopenias inesperadas.
0-24 meses
Tempo para descontinuação do tratamento
Prazo: 0-24 meses

Será avaliado o número de meses decorridos desde o início do tratamento com CC486 e seu término.

Os indivíduos serão descontinuados do tratamento quando atenderem aos seguintes critérios:

Perda de resposta e/ou progressão para LMA, conforme demonstrado por aspiração de medula óssea e hemograma periférico Conclusão do tratamento do estudo Toxicidade inaceitável
0-24 meses
Sobrevida geral
Prazo: 0-60 meses
O número de meses decorridos desde o início do tratamento com CC486 até a morte
0-60 meses

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Objetivos exploratórios: medir as modificações do padrão dos níveis de metilação do DNA (pela técnica ERRBS) durante o tratamento com cc 486 em comparação com aquelas avaliadas no momento da cessação da administração sc de azacitidina.
Prazo: 0-24 meses
Regiões diferencialmente metiladas (DMRs) de DNA identificadas por ERRBS na linha de base e após o tratamento.
0-24 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Florence

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Valeria Santini, MD, University of Florence- AOU Careggi

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

24 de março de 2021

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de julho de 2023

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de julho de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

23 de fevereiro de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

16 de março de 2021

Primeira postagem (Real)

19 de março de 2021

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

12 de maio de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

11 de maio de 2023

Última verificação

1 de maio de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • University of Florence

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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