Acalabrutinib og Duvelisib for behandling av residiverende/refraktært indolent non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• >= 18 år
• Histologisk bekreftet iNHL av en av følgende undertyper anerkjent av Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering: follikulær lymfom og marginalsone lymfom (milt, nodal og ekstranodal)
• Pasienter må oppfylle kliniske kriterier for å kreve behandling
• Minst to tidligere systemisk behandling for FL (fase 2-del) og én tidligere systemisk behandling for MZL. Tidligere autolog stamcelletransplantasjon er tillatt. Tidligere CAR-T-cellebehandling er tillatt. For fase 1-delen tillates pasienter som har fått én tidligere systemisk terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Kreatininclearance >= 50 ml/min ved bruk av en 24-timers kreatininclearance eller estimert kreatininclearance ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
• Bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 x ULN
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm^3 (uten vekstfaktorstøtte)

• Blodplater > 75 000/mm^3 (uten transfusjonsstøtte)

  • Med mindre det er relatert til benmargspåvirkning med sykdommen, i så fall må blodplater være > 50 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen
• Evne til å forstå formålet og risikoene ved studien og gi signert og datert informert samtykke og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon
• Radiografisk målbar sykdom ved computertomografi (CT), definert som minst én node > 1,5 cm i størrelse eller vurderingsbar sykdom
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib, og 30 dager etter siste dose med duvelisib. WOCBP bør ha negativ graviditetstest ved screening og oppfølging gjennom hele studien. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og inntil 1 måned etter siste dose av duvelisib. Mannlig fertilitet kan bli svekket basert på dyredata (per duvelisib-etikett)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for en BCR-hemmer (f.eks. BTK-hemmere, fosfoinositid-3-kinase [PI3K] eller Syk-hemmere) eller BCL-2-hemmere
• Pasienter med grad 3B FL eller klinisk bevis på transformasjon til aggressivt lymfom
• Sentralnervesystemet (CNS) involvering
• Tidligere malignitet (eller annen malignitet som krever aktiv behandling), bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som ikke vil begrense overlevelse til < 1 år
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification. Merk: Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer kan melde seg på studien
• Aktiv blødning eller historie med blødende diatese (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom)
• Ukontrollert AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura)
• Krever eller får antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) (i fravær av lupus antikoagulant) > 2 x ULN
• Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Merk: Forsøkspersoner som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler er kvalifisert for innmelding til denne studien
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sykdom/hendelse, inkludert hjerneslag eller intrakraniell blødning, innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet
• Graviditet eller amming, eller har tenkt å bli gravid under studien
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)
• Historie om progressiv multifokal leukoencefalopati
• Grad >= 2 toksisitet (annet enn alopecia) som fortsetter fra tidligere kreftbehandling
• Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi for å studere legemiddel(er) inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter
• Anamnese eller samtidig tilstand med interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig nedsatt lungefunksjon
• Tidligere medikamentindusert kolitt eller legemiddelindusert pneumonitt
• Anamnese med kronisk leversykdom eller veno-okklusiv sykdom
• Pågående behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. ciklosporin) eller systemiske steroider > 20 mg prednison (eller tilsvarende) én gang daglig (QD)

• Ukontrollert viral, bakteriell, sopp- eller parasittisk infeksjon som er ubehandlet eller ikke reagerer på antimikrobiell behandling

  • MERK: Personer på antimikrobiell, soppdrepende eller antiviral profylakse er ikke spesifikt ekskludert hvis alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt
• Samtidig administrering av medisiner eller matvarer som er sterke eller moderate hemmere eller sterke induktorer av cytokrom P450 3A (CYP3A). Ingen tidligere bruk innen 2 uker før start av studieintervensjon
• Pasienter med tidligere allogen transplantasjon
• Kan ikke motta profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) ved screening
• Historie med tuberkulosebehandling innen 2 år før studiestart
• Tidligere kirurgi eller gastrointestinal dysfunksjon som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen (f.eks. gastrisk bypass-operasjon, gastrektomi). Personer med klinisk signifikant medisinsk tilstand med malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, kroniske tilstander som manifesterer seg med diaré, refraktær kvalme, oppkast eller andre tilstander som vil forstyrre absorpsjon av medikamenter betydelig.
• Aktivt cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infeksjon (dvs. personer med påvisbar viral belastning)
• Administrering av en levende eller levende svekket vaksine innen 6 uker etter studiestart

• Infeksjon med hepatitt B, hepatitt C

  • Personer med et positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)
  • Personer med et positivt hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) må ha negativ hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) for å være kvalifisert og må periodisk overvåkes for HBV-reaktivering i henhold til institusjonelle retningslinjer
  • Forsøksperson som er hepatitt C-antistoff (HepcAb) positiv, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og må være villig til å gjennomgå DNA PCR-testing under studien for å være kvalifisert
  • Etterforskere som sterkt mener at en positiv HBcAb er falsk (negativ hepatitt C [hep C] PCR) på grunn av passiv immunisering fra tidligere immunglobulininfusjonsbehandling, bør vurdere risiko-nytte for pasienten gitt muligheten for reaktivering