Acalabrutinib och Duvelisib för behandling av återfall/refraktärt indolent non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• >= 18 år
• Histologiskt bekräftad iNHL av någon av följande undertyper som erkänns av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering: follikulärt lymfom och marginalzonslymfom (mjälte, nodal och extranodal)
• Patienter måste uppfylla kliniska kriterier för att kräva behandling
• Minst två tidigare systemiska behandlingar för FL (fas 2-del) och en tidigare systemisk behandling för MZL. Tidigare autolog stamcellstransplantation är tillåten. Tidigare CAR-T-cellsbehandling är tillåten. För fas 1-delen tillåts patienter som fått en tidigare systemisk terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Kreatininclearance >= 50 ml/min med ett 24-timmars kreatininclearance eller uppskattat kreatininclearance med Cockcroft-Gaults ekvation
• Bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) < 1,5 x ULN
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000/mm^3 (utan stöd för tillväxtfaktor)

• Trombocyter > 75 000/mm^3 (utan transfusionsstöd)

  • Såvida det inte är relaterat till benmärgens inblandning i sjukdomen, i vilket fall måste blodplättarna vara > 50 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll
• Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation
• Radiografiskt mätbar sjukdom med datortomografi (CT), definierad som minst en nod > 1,5 cm i storlek eller bedömbar sjukdom
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under behandlingen och i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib och 30 dagar efter den sista dosen av duvelisib. WOCBP bör ha negativt graviditetstest vid screening och uppföljning under hela studien. Manliga försökspersoner måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och upp till 1 månad efter den sista dosen av duvelisib. Manlig fertilitet kan försämras baserat på djurdata (per duvelisib-etikett)

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för en BCR-hämmare (t.ex. BTK-hämmare, fosfoinositid-3-kinas [PI3K] eller Syk-hämmare) eller BCL-2-hämmare
• Patienter med grad 3B FL eller kliniska tecken på transformation till aggressivt lymfom
• Inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Tidigare malignitet (eller annan malignitet som kräver aktiv behandling), förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ cervixcancer eller annan cancer som inte begränsar överlevnaden till < 1 år
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification. Obs: Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer kan anmälas till studien
• Aktiv blödning eller historia av blödande diates (t.ex. hemofili eller von Willebrands sjukdom)
• Okontrollerad AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopen purpura)
• Kräver eller får antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) (i frånvaro av lupusantikoagulant) > 2 x ULN
• Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Obs: Försökspersoner som får protonpumpshämmare och som byter till H2-receptorantagonister eller antacida är berättigade att delta i denna studie
• Anamnes på betydande cerebrovaskulär sjukdom/händelse, inklusive stroke eller intrakraniell blödning, inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Om en försöksperson genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av studieläkemedlet
• Graviditet eller amning, eller avser att bli gravid under studien
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV)
• Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati
• Grad >= 2 toxicitet (annan än alopeci) som fortsätter från tidigare anticancerbehandling
• Känd historia av överkänslighet eller anafylaxi för att studera läkemedel inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter
• Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion
• Tidigare historia av läkemedelsinducerad kolit eller läkemedelsinducerad pneumonit
• Historik av kronisk leversjukdom eller veno-ocklusiv sjukdom
• Pågående behandling med kroniska immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin) eller systemiska steroider > 20 mg prednison (eller motsvarande) en gång dagligen (QD)

• Okontrollerad virus-, bakterie-, svamp- eller parasitisk infektion som är obehandlad eller inte svarar på antimikrobiell behandling

  • OBS: Försökspersoner på antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax exkluderas inte specifikt om alla andra inklusions-/exkluderingskriterier är uppfyllda
• Samtidig administrering av mediciner eller livsmedel som är starka eller måttliga hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450 3A (CYP3A). Ingen tidigare användning inom 2 veckor före start av studieintervention
• Patienter med tidigare allogen transplantation
• Kan inte få profylaktisk behandling för pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) vid screening
• Historik av tuberkulosbehandling inom 2 år före studiestart
• Tidigare operation eller gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastric bypass-operation, gastrectomy). Patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som manifesterar sig med diarré, eldfast illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som avsevärt kommer att störa läkemedelsabsorptionen
• Aktivt cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs personer med detekterbar virusmängd)
• Administrering av ett levande eller levande försvagat vaccin inom 6 veckor från studiestart

• Infektion med hepatit B, hepatit C

  • Försökspersoner med ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg)
  • Försökspersoner med en positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) måste ha negativ hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) för att vara berättigade och måste regelbundet övervakas med avseende på HBV-reaktivering enligt institutionella riktlinjer
  • Försöksperson som är hepatit C-antikropps (HepcAb) positiv måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) och måste vara villig att genomgå DNA PCR-testning under studien för att vara berättigad
  • Utredare som starkt tror att ett positivt HBcAb är falskt (negativ hepatit C [hep C] PCR) på grund av passiv immunisering från tidigare immunglobulininfusionsterapi bör överväga risk-nytta för patienten med tanke på potentialen för reaktivering