Акалабрутиниб и дувелисиб для лечения рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомы

Критерии включения:

• >= 18 лет
• Гистологически подтвержденная иНХЛ любого из следующих подтипов, признанных по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): фолликулярная лимфома и лимфома маргинальной зоны (селезеночная, узловая и экстранодальная)
• Пациенты должны соответствовать клиническим критериям для лечения
• Не менее двух предшествующих системных терапий ФЛ (фаза 2) и одна предшествовавшая системная терапия МЗЛ. Допускается предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток. Разрешена предшествующая терапия CAR-T-клетками. Для фазы 1 допускаются пациенты, получавшие ранее одну системную терапию.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин с использованием 24-часового клиренса креатинина или предполагаемого клиренса креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
• Билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 1,5 x ВГН
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1000/мм^3 (без поддержки фактора роста)

• Тромбоциты > 75 000/мм^3 (без трансфузионной поддержки)

  • Если заболевание не связано с поражением костного мозга, в этом случае тромбоциты должны быть > 50 000/мм^3.
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования
• Способность понимать цель и риски исследования и предоставлять подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.
• Рентгенологически поддающееся измерению заболевание с помощью компьютерной томографии (КТ), определяемое как минимум один узел размером > 1,5 см или поддающееся оценке заболевание
• Женщина детородного возраста (WOCBP), ведущая половую жизнь, должна дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба и 30 дней после приема последней дозы дювелисиба. WOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и последующем наблюдении на протяжении всего исследования. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 1 месяца после приема последней дозы дювелисиба. На основании данных о животных может быть нарушена мужская фертильность (согласно этикетке дювелисиба).

Критерий исключения:

• Предварительное воздействие ингибитора BCR (например, ингибиторов BTK, фосфоинозитид-3 киназы [PI3K] или ингибиторов Syk) или ингибитора BCL-2
• Пациенты с ФЛ 3В степени или клиническими признаками трансформации в агрессивную лимфому
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС)
• Предшествующее злокачественное новообразование (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, который не ограничивает выживаемость до < 1 года.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Примечание. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий могут участвовать в исследовании.
• Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда)
• Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура)
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) или активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) (в отсутствие волчаночного антикоагулянта) > 2 x ULN
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Примечание. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• История серьезного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Беременность или лактация, или намерение забеременеть во время исследования
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
• Токсичность >= 2 степени (кроме алопеции), продолжающаяся после предшествующей противоопухолевой терапии
• Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к исследуемому препарату (препаратам), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
• Наличие в анамнезе или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких
• Наличие в анамнезе медикаментозного колита или лекарственно-индуцированного пневмонита
• Хроническое заболевание печени или веноокклюзионная болезнь в анамнезе.
• Продолжающееся лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорином) или системными стероидами > 20 мг преднизолона (или эквивалента) один раз в день (QD)

• Неконтролируемая вирусная, бактериальная, грибковая или паразитарная инфекция, которая не лечится или не отвечает на антимикробную терапию.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, получающие противомикробную, противогрибковую или противовирусную профилактику, специально не исключаются, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
• Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или сильными индукторами цитохрома P450 3A (CYP3A). Без предварительного использования в течение 2 недель до начала исследовательского вмешательства
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией
• Невозможность профилактического лечения пневмоцистоза, вируса простого герпеса (ВПГ) или опоясывающего герпеса (ВВО) при скрининге
• История лечения туберкулеза в течение 2 лет до включения в исследование
• Предшествующая хирургическая операция или желудочно-кишечная дисфункция, которые могут повлиять на всасывание лекарств (например, шунтирование желудка, гастрэктомия). Субъекты с клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на абсорбцию лекарственного средства.
• Инфекция активным цитомегаловирусом (CMV) или вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (т. е. субъекты с определяемой вирусной нагрузкой)
• Введение живой или живой аттенуированной вакцины в течение 6 недель после включения в исследование

• Заражение гепатитом В, гепатитом С

  • Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg)
  • Субъекты с положительным тестом на ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) должны иметь отрицательный результат на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ), чтобы соответствовать требованиям, и должны периодически контролироваться на предмет реактивации ВГВ в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HepcAb) должны иметь отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и должны быть готовы пройти ПЦР-тестирование ДНК во время исследования, чтобы иметь право на участие.
  • Исследователи, которые твердо убеждены в том, что положительный результат HBcAb является ложным (отрицательный результат ПЦР на гепатит С [геп С]) из-за пассивной иммунизации в результате предшествующей инфузионной терапии иммуноглобулином, должны учитывать риск и пользу для пациента, учитывая возможность реактивации