Acalabrutinib og Duvelisib til behandling af recidiverende/refraktær indolent non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• >= 18 år
• Histologisk bekræftet iNHL af en af ​​følgende undertyper anerkendt af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation: follikulært lymfom og marginalzonelymfom (milt, nodal og ekstranodal)
• Patienter skal opfylde kliniske kriterier for at kræve behandling
• Mindst to tidligere systemiske behandlinger for FL (fase 2-del) og én tidligere systemisk behandling for MZL. Forudgående autolog stamcelletransplantation er tilladt. Forudgående CAR-T-cellebehandling er tilladt. For fase 1-delen er patienter, der modtager én tidligere systemisk terapi, tilladt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Kreatininclearance >= 50 ml/min ved brug af en 24-timers kreatininclearance eller estimeret kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 x ULN
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1000/mm^3 (uden vækstfaktorstøtte)

• Blodplade > 75.000/mm^3 (uden transfusionsstøtte)

  • Medmindre det er relateret til knoglemarvsinvolvering med sygdommen, i hvilket tilfælde blodplader skal være > 50.000/mm^3
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol
• Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger
• Radiografisk målbar sygdom ved computertomografi (CT) scanning, defineret som mindst én knude > 1,5 cm i størrelse eller vurderelig sygdom
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under behandlingen og i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib og 30 dage efter den sidste dosis duvelisib. WOCBP bør have negativ graviditetstest ved screening og opfølgning gennem hele undersøgelsen. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsen og op til 1 måned efter sidste dosis af duvelisib. Mandlig fertilitet kan være nedsat baseret på dyredata (pr. duvelisib-etiket)

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for en BCR-hæmmer (f.eks. BTK-hæmmere, phosphoinositid-3-kinase [PI3K] eller Syk-hæmmere) eller BCL-2-hæmmere
• Patienter med grad 3B FL eller kliniske tegn på transformation til aggressivt lymfom
• Centralnervesystemet (CNS) involvering
• Tidligere malignitet (eller enhver anden malignitet, der kræver aktiv behandling), bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, som ikke begrænser overlevelsen til < 1 år
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification. Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren kan optages i undersøgelsen
• Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom)
• Ukontrolleret AIHA (autoimmun hæmolytisk anæmi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura)
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) (i fravær af lupus antikoagulant) > 2 x ULN
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Bemærk: Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive tilmeldt denne undersøgelse
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sygdom/hændelse, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning, inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Graviditet eller amning, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV)
• Historie om progressiv multifokal leukoencefalopati
• Grad >= 2 toksicitet (bortset fra alopeci), der fortsætter fra tidligere kræftbehandling
• Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi over for undersøgelse af lægemidler, inklusive aktive produkt eller hjælpestofkomponenter
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion
• Tidligere lægemiddelinduceret colitis eller lægemiddelinduceret pneumonitis
• Anamnese med kronisk leversygdom eller veno-okklusiv sygdom
• Igangværende behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin) eller systemiske steroider > 20 mg prednison (eller tilsvarende) én gang dagligt (QD)

• Ukontrolleret viral, bakteriel, svampe- eller parasitinfektion, der er ubehandlet eller ikke reagerer på antimikrobiel behandling

  • BEMÆRK: Personer på antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse er ikke specifikt udelukket, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
• Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er stærke eller moderate hæmmere eller stærke inducere af cytokrom P450 3A (CYP3A). Ingen forudgående brug inden for 2 uger før start af undersøgelsesintervention
• Patienter med tidligere allogen transplantation
• Ude af stand til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) ved screening
• Anamnese med tuberkulosebehandling inden for de 2 år forud for studiestart
• Tidligere operation eller gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrisk bypass-operation, gastrectomi). Personer med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med lægemiddelabsorptionen
• Aktiv cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs. personer med påviselig viral belastning)
• Administration af en levende eller levende svækket vaccine inden for 6 uger efter studiestart

• Infektion med hepatitis B, hepatitis C

  • Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
  • Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) skal have negativ hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) for at være berettiget og skal periodisk overvåges for HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer
  • Forsøgsperson, der er hepatitis C-antistof (HepcAb) positiv, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) og skal være villig til at gennemgå DNA PCR-test under undersøgelsen for at være berettiget
  • Efterforskere, der er overbevist om, at et positivt HBcAb er falsk (negativ hepatitis C [hep C] PCR) på grund af passiv immunisering fra tidligere immunglobulin-infusionsbehandling, bør overveje fordelene og risikoen for patienten i betragtning af potentialet for reaktivering