Acalabrutinib et Duvelisib pour le traitement du lymphome non hodgkinien indolent récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• >= 18 ans
• LNHi histologiquement confirmé de l'un des sous-types suivants reconnus par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) : lymphome folliculaire et lymphome de la zone marginale (splénique, nodal et extranodal)
• Les patients doivent répondre aux critères cliniques pour nécessiter un traitement
• Au moins deux traitements systémiques antérieurs pour FL (partie de phase 2) et un traitement systémique antérieur pour MZL. Une autogreffe antérieure de cellules souches est autorisée. Une thérapie cellulaire CAR-T antérieure est autorisée. Pour la phase 1, les patients recevant un traitement systémique antérieur sont autorisés.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min en utilisant une clairance de la créatinine sur 24 heures ou une clairance de la créatinine estimée en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault
• Bilirubine < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) < 1,5 x LSN
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1000/mm^3 (sans prise en charge du facteur de croissance)

• Plaquettes > 75 000/mm^3 (sans support transfusionnel)

  • À moins d'être lié à une implication de la moelle osseuse dans la maladie, auquel cas les plaquettes doivent être > 50 000/mm^3
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude
• Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées
• Maladie radiographiquement mesurable par tomodensitométrie (TDM), définie comme au moins un ganglion > 1,5 cm de taille ou maladie évaluable
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib et 30 jours après la dernière dose de duvelisib. WOCBP devrait avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et un suivi tout au long de l'étude. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et jusqu'à 1 mois après la dernière dose de duvelisib. La fertilité masculine peut être altérée sur la base de données animales (selon l'étiquette duvelisib)

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure à un inhibiteur de BCR (par exemple, inhibiteurs de BTK, phosphoinositide-3 kinase [PI3K] ou inhibiteurs de Syk) ou à un inhibiteur de BCL-2
• Patients atteints de LF de grade 3B ou présentant des signes cliniques de transformation en lymphome agressif
• Atteinte du système nerveux central (SNC)
• Antécédents de malignité (ou toute autre malignité nécessitant un traitement actif), à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer qui ne limitera pas la survie à < 1 an
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que les arythmies symptomatiques, l'insuffisance cardiaque congestive ou l'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Remarque : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique peuvent s'inscrire à l'étude
• Saignement actif ou antécédents de diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie ou maladie de von Willebrand)
• AIHA (anémie hémolytique auto-immune) ou ITP (purpura thrombocytopénique idiopathique) non contrôlé
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) (en l'absence d'anticoagulant lupique) > 2 x LSN
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole). Remarque : Les sujets recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides sont éligibles pour l'inscription à cette étude
• Antécédents de maladie/événement cérébrovasculaire significatif, y compris accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne, dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.
• Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant l'étude
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Toxicité de grade >= 2 (autre que l'alopécie) suite à un traitement anticancéreux antérieur
• Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie au(x) médicament(s) à l'étude, y compris le produit actif ou les composants d'excipients
• Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et/ou fonction pulmonaire gravement altérée
• Antécédents de colite médicamenteuse ou de pneumonie médicamenteuse
• Antécédents de maladie hépatique chronique ou de maladie veino-occlusive
• Traitement en cours avec des immunosuppresseurs chroniques (par exemple, la cyclosporine) ou des stéroïdes systémiques > 20 mg de prednisone (ou équivalent) une fois par jour (QD)

• Infection virale, bactérienne, fongique ou parasitaire non contrôlée qui n'est pas traitée ou qui ne répond pas à la thérapie antimicrobienne

  • REMARQUE : Les sujets sous prophylaxie antimicrobienne, antifongique ou antivirale ne sont pas spécifiquement exclus si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis
• Administration concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés ou des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A). Aucune utilisation antérieure dans les 2 semaines avant le début de l'intervention de l'étude
• Patients ayant déjà subi une allogreffe
• Incapable de recevoir un traitement prophylactique pour le pneumocystis, le virus de l'herpès simplex (HSV) ou l'herpès zoster (VZV) lors du dépistage
• Antécédents de traitement de la tuberculose au cours des 2 années précédant l'entrée à l'étude
• Chirurgie antérieure ou dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, pontage gastrique, gastrectomie). Sujets présentant un état médical cliniquement significatif de malabsorption, de maladie inflammatoire de l'intestin, d'états chroniques se manifestant par une diarrhée, des nausées réfractaires, des vomissements ou tout autre état qui interférera de manière significative avec l'absorption du médicament
• Infection active par le cytomégalovirus (CMV) ou le virus d'Epstein-Barr (EBV) (c.-à-d. sujets ayant une charge virale détectable)
• Administration d'un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 6 semaines suivant l'entrée à l'étude

• Infection par l'hépatite B, l'hépatite C

  • Sujets avec un antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg)
  • Les sujets avec un anticorps anti-hépatite B positif (HBcAb) doivent avoir un acide désoxyribonucléique (ADN) négatif contre le virus de l'hépatite B (VHB) pour être éligibles et doivent être surveillés périodiquement pour la réactivation du VHB par les directives institutionnelles
  • Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de l'hépatite C (HepcAb) devront avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative et doivent être disposés à subir un test PCR ADN pendant l'étude pour être éligibles
  • Les investigateurs qui croient fermement qu'un HBcAb positif est faux (Hépatite C [Hep C] PCR négative) en raison d'une immunisation passive d'un précédent traitement par perfusion d'immunoglobulines doivent tenir compte du rapport bénéfice/risque pour le patient étant donné le potentiel de réactivation