Acalabrutinibe e Duvelisibe para o Tratamento de Linfoma Não Hodgkin Indolente Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

• >= 18 anos de idade
• NHL confirmado histologicamente de qualquer um dos seguintes subtipos reconhecidos pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS): linfoma folicular e linfoma de zona marginal (esplênico, nodal e extranodal)
• Os pacientes devem atender aos critérios clínicos para a necessidade de tratamento
• Pelo menos duas terapias sistêmicas anteriores para FL (porção da fase 2) e uma terapia sistêmica anterior para MZL. O transplante autólogo prévio de células-tronco é permitido. A terapia prévia com células CAR-T é permitida. Para a porção da fase 1, são permitidos pacientes recebendo uma terapia sistêmica anterior.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Depuração de creatinina >= 50 ml/min usando uma depuração de creatinina de 24 horas ou depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina < 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) < 1,5 x LSN
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/mm^3 (sem suporte de fator de crescimento)

• Plaquetas > 75.000/mm^3 (sem suporte transfusional)

  • A menos que relacionado ao envolvimento da medula óssea com a doença, caso em que as plaquetas devem ser > 50.000/mm^3
• Hemoglobina >= 8 gm/dL
• Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo
• Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas
• Doença mensurável radiograficamente por tomografia computadorizada (TC), definida como pelo menos um nódulo > 1,5 cm de tamanho ou doença avaliável
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) sexualmente ativas devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe e 30 dias após a última dose de duvelisibe. WOCBP deve ter teste de gravidez negativo na triagem e acompanhamento ao longo do estudo. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e até 1 mês após a última dose de duvelisibe. A fertilidade masculina pode ser prejudicada com base em dados de animais (de acordo com o rótulo de duvelisibe)

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a um inibidor de BCR (por exemplo, inibidores de BTK, fosfoinositídeo-3 quinase [PI3K] ou inibidores de Syk) ou inibidor de BCL-2
• Pacientes com grau 3B FL ou evidência clínica de transformação para linfoma agressivo
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC)
• Malignidade anterior (ou qualquer outra malignidade que requeira tratamento ativo), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer que não limite a sobrevida a < 1 ano
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association. Nota: Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada podem se inscrever no estudo
• Sangramento ativo ou história de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand)
• AIHA não controlada (anemia hemolítica autoimune) ou PTI (púrpura trombocitopênica idiopática)
• Requer ou está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) (na ausência de anticoagulante lúpico) > 2 x LSN
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Nota: Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo
• História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Gravidez ou lactação, ou intenção de engravidar durante o estudo
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva
• Toxicidade de grau >= 2 (exceto alopecia) continuando da terapia anticancerígena anterior
• História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao(s) medicamento(s) do estudo, incluindo o produto ativo ou componentes do excipiente
• Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada
• História prévia de colite induzida por drogas ou pneumonite induzida por drogas
• História de doença hepática crônica ou doença veno-oclusiva
• Tratamento contínuo com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina) ou esteróides sistêmicos > 20 mg de prednisona (ou equivalente) uma vez ao dia (QD)

• Infecção viral, bacteriana, fúngica ou parasitária descontrolada que não é tratada ou não responde à terapia antimicrobiana

  • NOTA: Indivíduos em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral não são especificamente excluídos se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
• Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são inibidores fortes ou moderados ou indutores fortes do citocromo P450 3A (CYP3A). Nenhum uso anterior dentro de 2 semanas antes do início da intervenção do estudo
• Pacientes com transplante alogênico prévio
• Incapaz de receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) ou herpes zoster (VZV) na triagem
• Histórico de tratamento para tuberculose nos 2 anos anteriores à entrada no estudo
• Cirurgia prévia ou disfunção gastrointestinal que pode afetar a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia). Indivíduos com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção do medicamento
• Infecção ativa por citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV) (ou seja, indivíduos com carga viral detectável)
• Administração de uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 6 semanas após a entrada no estudo

• Infecção com hepatite B, hepatite C

  • Indivíduos com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg)
  • Indivíduos com anticorpo nuclear positivo para hepatite B (HBcAb) devem ter ácido desoxirribonucléico (DNA) negativo para o vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis e devem ser monitorados periodicamente quanto à reativação do HBV pelas diretrizes institucionais
  • O indivíduo que é positivo para anticorpo de hepatite C (HepcAb) precisará ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa e deve estar disposto a se submeter ao teste de PCR de DNA durante o estudo para ser elegível
  • Os investigadores que acreditam fortemente que um HBcAb positivo é falso (PCR negativo para hepatite C [hep C]) devido à imunização passiva da terapia de infusão de imunoglobulina anterior, devem considerar o risco-benefício para o paciente, dado o potencial de reativação