Acalabrutinib und Duvelisib zur Behandlung von rezidiviertem/refraktärem indolentem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• >= 18 Jahre alt
• Histologisch bestätigtes iNHL eines der folgenden von der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anerkannten Subtypen: follikuläres Lymphom und Randzonenlymphom (Milz, Knoten und Extranodal)
• Die Patienten müssen die klinischen Kriterien für eine Behandlung erfüllen
• Mindestens zwei vorherige systemische Therapien für FL (Phase-2-Anteil) und eine vorherige systemische Therapie für MZL. Eine vorherige autologe Stammzelltransplantation ist zulässig. Eine vorherige CAR-T-Zelltherapie ist zulässig. Für den Phase-1-Anteil sind Patienten zugelassen, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min unter Verwendung einer 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 x ULN
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/mm^3 (ohne Wachstumsfaktorunterstützung)

• Thrombozyten > 75.000/mm^3 (ohne Transfusionsunterstützung)

  • Es sei denn, es steht im Zusammenhang mit der Erkrankung des Knochenmarks. In diesem Fall müssen die Blutplättchen > 50.000/mm^3 sein
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen
• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung sowie die Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen vorzulegen
• Röntgenologisch messbare Krankheit durch Computertomographie (CT), definiert als mindestens ein Knoten mit einer Größe von > 1,5 cm oder beurteilbare Krankheit
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der Behandlung und für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und 30 Tage nach der letzten Duvelisib-Dosis zustimmen. WOCBP sollte beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und während der gesamten Studie nachuntersucht werden. Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Studie und bis zu einem Monat nach der letzten Duvelisib-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Basierend auf Tierdaten kann die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt sein (laut Duvelisib-Etikett).

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber einem BCR-Inhibitor (z. B. BTK-Inhibitoren, Phosphoinositid-3-Kinase [PI3K] oder Syk-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitor
• Patienten mit FL Grad 3B oder klinischem Nachweis einer Transformation zu einem aggressiven Lymphom
• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Vorherige bösartige Erkrankung (oder jede andere bösartige Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert), mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder anderen Krebsarten, die die Überlebenszeit nicht auf < 1 Jahr beschränken
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification. Hinweis: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können sich für die Studie anmelden
• Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit)
• Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura)
• Erfordert oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans) > 2 x ULN
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Hinweis: Probanden, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida umsteigen, können an dieser Studie teilnehmen
• Vorgeschichte schwerwiegender zerebrovaskulärer Erkrankungen/Ereignisse, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn sich ein Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausreichend von etwaigen Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während der Studie schwanger zu werden
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie
• Toxizität Grad >= 2 (außer Alopezie), die von einer früheren Krebstherapie herrührt
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber dem/den Studienmedikament(en), einschließlich des Wirkstoffs oder der Hilfsbestandteile
• Anamnese oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglichen Schweregrades und/oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion
• Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Kolitis oder arzneimittelinduzierten Pneumonitis
• Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung oder einer venösen Verschlusskrankheit
• Laufende Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin) oder systemischen Steroiden > 20 mg Prednison (oder Äquivalent) einmal täglich (QD)

• Unkontrollierte Virus-, Bakterien-, Pilz- oder Parasiteninfektion, die unbehandelt ist oder auf eine antimikrobielle Therapie nicht anspricht

  • HINWEIS: Personen, die eine antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Prophylaxe erhalten, werden nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Nahrungsmitteln, die starke oder mäßige Inhibitoren oder starke Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) sind. Keine vorherige Nutzung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention
• Patienten mit vorheriger allogener Transplantation
• Es ist nicht möglich, beim Screening eine prophylaktische Behandlung gegen Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) oder Herpes Zoster (VZV) zu erhalten
• Vorgeschichte einer Tuberkulosebehandlung innerhalb der 2 Jahre vor Studienbeginn
• Vorherige Operation oder Magen-Darm-Störung, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen kann (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie). Personen mit klinisch bedeutsamer medizinischer Erkrankung wie Malabsorption, entzündlicher Darmerkrankung, chronischen Erkrankungen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder anderen Erkrankungen äußern, die die Arzneimittelaufnahme erheblich beeinträchtigen
• Aktive Zytomegalievirus- (CMV) oder Epstein-Barr-Virusinfektion (EBV) (d. h. Personen mit nachweisbarer Viruslast)
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs oder abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen nach Studieneintritt

• Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C

  • Personen mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
  • Probanden mit einem positiven Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) müssen eine negative Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) aufweisen, um teilnahmeberechtigt zu sein, und müssen regelmäßig gemäß institutionellen Richtlinien auf HBV-Reaktivierung überwacht werden
  • Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper (HepcAb) sind, müssen eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) aufweisen und bereit sein, sich während der Studie einem DNA-PCR-Test zu unterziehen, um teilnahmeberechtigt zu sein
  • Forscher, die fest davon überzeugt sind, dass ein positiver HBcAb falsch ist (negative Hepatitis C [hep C] PCR), aufgrund einer passiven Immunisierung durch eine vorherige Immunglobulin-Infusionstherapie, sollten das Risiko-Nutzen-Verhältnis für den Patienten angesichts der Möglichkeit einer Reaktivierung abwägen