Acalabrutinib en Duvelisib voor de behandeling van recidiverend/refractair indolent non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

• >= 18 jaar oud
• Histologisch bevestigde iNHL van een van de volgende subtypes erkend door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO): folliculair lymfoom en lymfoom in de marginale zone (milt, nodaal en extranodaal)
• Patiënten moeten voldoen aan klinische criteria om behandeling nodig te hebben
• Ten minste twee eerdere systemische therapieën voor FL (fase 2-gedeelte) en één eerdere systemische therapie voor MZL. Voorafgaande autologe stamceltransplantatie is toegestaan. Voorafgaande CAR-T-celtherapie is toegestaan. Voor het fase 1-gedeelte zijn patiënten toegestaan ​​die één eerdere systemische therapie hebben ondergaan.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Creatinineklaring >= 50 ml/min met een 24-uurs creatinineklaring of geschatte creatinineklaring met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) < 1,5 x ULN
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000/mm^3 (zonder groeifactorondersteuning)

• Bloedplaatjes > 75.000/mm^3 (zonder transfusieondersteuning)

  • Tenzij gerelateerd aan betrokkenheid van het beenmerg bij de ziekte, in welk geval het aantal bloedplaatjes > 50.000/mm^3 moet zijn
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Bereid en in staat om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit studieprotocol
• Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken
• Radiografisch meetbare ziekte door computertomografie (CT)-scan, gedefinieerd als ten minste één knoop groter dan 1,5 cm of beoordeelbare ziekte
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib en 30 dagen na de laatste dosis duvelisib. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en follow-up gedurende het onderzoek. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 1 maand na de laatste dosis duvelisib. De mannelijke vruchtbaarheid kan verminderd zijn op basis van diergegevens (per duvelisib-etiket)

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan een BCR-remmer (bijv. BTK-remmers, fosfoinositide-3-kinase [PI3K] of Syk-remmers) of BCL-2-remmer
• Patiënten met graad 3B FL of klinisch bewijs van transformatie naar agressief lymfoom
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Eerdere maligniteit (of enige andere maligniteit die actieve behandeling vereist), behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of andere kanker die de overleving niet beperkt tot < 1 jaar
• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification. Opmerking: proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie kunnen zich inschrijven voor onderzoek
• Actieve bloeding of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie of de ziekte van von Willebrand)
• Ongecontroleerde AIHA (auto-immune hemolytische anemie) of ITP (idiopathische trombocytopenische purpura)
• Vereist of krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) (bij afwezigheid van lupus-anticoagulantia) > 2 x ULN
• Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol). Opmerking: proefpersonen die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of maagzuurremmers, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Geschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte/gebeurtenis, waaronder beroerte of intracraniale bloeding, binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
• Bekende geschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie
• Graad >= 2 toxiciteit (anders dan alopecia) voortzetting van eerdere antikankertherapie
• Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor onderzoeksgeneesmiddel(en) inclusief actief product of hulpstoffen
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook en/of ernstig verminderde longfunctie
• Voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte colitis of door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis
• Geschiedenis van chronische leverziekte of veno-occlusieve ziekte
• Doorlopende behandeling met chronische immunosuppressiva (bijv. ciclosporine) of systemische steroïden > 20 mg prednison (of equivalent) eenmaal daags (QD)

• Ongecontroleerde virale, bacteriële, schimmel- of parasitaire infectie die onbehandeld is of niet reageert op antimicrobiële therapie

  • OPMERKING: Onderwerpen op antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke of matige remmers of sterke inductoren zijn van cytochroom P450 3A (CYP3A). Geen voorafgaand gebruik binnen 2 weken voor aanvang van de studie-interventie
• Patiënten met eerdere allogene transplantatie
• Niet in staat om profylactische behandeling te krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) of herpes zoster (VZV) bij screening
• Geschiedenis van tuberculosebehandeling binnen de 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie
• Eerdere operatie of gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. maagbypassoperatie, gastrectomie). Proefpersonen met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren
• Actieve infectie met het cytomegalovirus (CMV) of het Epstein-Barr-virus (EBV) (d.w.z. proefpersonen met een detecteerbare virale lading)
• Toediening van een levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken na aanvang van het onderzoek

• Infectie met hepatitis B, hepatitis C

  • Proefpersonen met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
  • Proefpersonen met een positief hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) moeten negatief hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) hebben om in aanmerking te komen en moeten periodiek worden gecontroleerd op HBV-reactivering volgens de richtlijnen van de instelling
  • Proefpersonen die hepatitis C-antilichaam (HepcAb)-positief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben en moeten bereid zijn om DNA-PCR-testen te ondergaan tijdens het onderzoek om in aanmerking te komen
  • Onderzoekers die er sterk van overtuigd zijn dat een positief HBcAb vals is (negatieve hepatitis C [hep C] PCR) als gevolg van passieve immunisatie van eerdere immunoglobuline-infusietherapie, moeten de risico's en voordelen voor de patiënt overwegen, gezien het potentieel voor reactivering