Akalabrutinib a duvelisib pro léčbu relapsu/refrakterního indolentního non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• >= 18 let
• Histologicky potvrzená iNHL kteréhokoli z následujících podtypů uznaných klasifikací Světové zdravotnické organizace (WHO): folikulární lymfom a lymfom marginální zóny (slezinný, nodální a extranodální)
• Pacienti musí splňovat klinická kritéria pro léčbu
• Alespoň dvě předchozí systémové terapie pro FL (část fáze 2) a jedna předchozí systémová terapie pro MZL. Předchozí transplantace autologních kmenových buněk je povolena. Předchozí terapie CAR-T buňkami je povolena. Pro část fáze 1 jsou povoleni pacienti dostávající jednu předchozí systémovou terapii.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min pomocí 24hodinové clearance kreatininu nebo odhadovaná clearance kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) < 1,5 x ULN
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/mm^3 (bez podpory růstovým faktorem)

• Krevní destičky > 75 000/mm^3 (bez podpory transfuze)

  • Pokud to nesouvisí s postižením kostní dřeně s onemocněním, v takovém případě musí být počet krevních destiček > 50 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie
• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace
• Radiograficky měřitelné onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT), definované jako alespoň jeden uzel o velikosti > 1,5 cm nebo hodnotitelné onemocnění
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu a 30 dnů po poslední dávce duvelisibu. WOCBP by měl mít negativní těhotenský test při screeningu a sledování během studie. Muži musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během studie a až 1 měsíc po poslední dávce duvelisibu. Mužská plodnost může být narušena na základě údajů na zvířatech (podle označení duvelisibu)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice inhibitoru BCR (např. inhibitory BTK, fosfoinositid-3 kináza [PI3K] nebo inhibitory Syk) nebo inhibitoru BCL-2
• Pacienti s FL stupně 3B nebo klinickými známkami transformace na agresivní lymfom
• Postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, která neomezí přežití na < 1 rok
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Poznámka: Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní
• Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba)
• Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura)
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) (v nepřítomnosti lupusového antikoagulantu) > 2 x ULN
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Poznámka: Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie
• Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů od první dávky studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Těhotenství nebo kojení nebo záměr otěhotnět během studie
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Toxicita >= 2 (jiná než alopecie) pokračující po předchozí protinádorové léčbě
• Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek
• Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžné onemocnění a/nebo vážně narušená funkce plic
• Předchozí anamnéza kolitidy vyvolané léky nebo pneumonitidy vyvolané léky
• Chronické onemocnění jater nebo venookluzivní onemocnění v anamnéze
• Pokračující léčba chronickými imunosupresivy (např. cyklosporin) nebo systémovými steroidy > 20 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) jednou denně (QD)

• Nekontrolovaná virová, bakteriální, plísňová nebo parazitární infekce, která není léčena nebo nereaguje na antimikrobiální léčbu

  • POZNÁMKA: Subjekty s antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou profylaxií nejsou výslovně vyloučeny, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
• Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo silnými induktory cytochromu P450 3A (CYP3A). Žádné předchozí použití během 2 týdnů před zahájením studijní intervence
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací
• Při screeningu nelze podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) nebo herpes zoster (VZV)
• Historie léčby tuberkulózy během 2 let před vstupem do studie
• Předchozí chirurgický zákrok nebo gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit absorpci léku (např. operace bypassu žaludku, gastrektomie). Subjekty s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev, chronických stavů, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s vstřebáváním léčiva
• Infekce aktivním cytomegalovirem (CMV) nebo virem Epstein-Barrové (EBV) (tj. subjekty s detekovatelnou virovou zátěží)
• Podávání živé nebo živé atenuované vakcíny do 6 týdnů od vstupu do studie

• Infekce hepatitidou B, hepatitidou C

  • Jedinci s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg)
  • Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) musí mít negativní deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) viru hepatitidy B (HBV), aby byly způsobilé, a musí být pravidelně sledováni na reaktivaci HBV podle institucionálních směrnic.
  • Subjekt, který je pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HepcAb), bude muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a musí být ochoten podstoupit testování DNA PCR během studie, aby byl způsobilý.
  • Vyšetřovatelé, kteří jsou pevně přesvědčeni, že pozitivní HBcAb je falešný (negativní hepatitida C [hep C] PCR) v důsledku pasivní imunizace z předchozí imunoglobulinové infuzní terapie, by měli zvážit poměr rizika a přínosu pro pacienta vzhledem k možnosti reaktivace