Acalabrutinib y duvelisib para el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• >= 18 años de edad
• LNH histológicamente confirmado de cualquiera de los siguientes subtipos reconocidos por la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): linfoma folicular y linfoma de la zona marginal (esplénico, ganglionar y extraganglionar)
• Los pacientes deben cumplir con los criterios clínicos para requerir tratamiento
• Al menos dos terapias sistémicas previas para FL (porción de fase 2) y una terapia sistémica previa para MZL. Se permite el trasplante autólogo previo de células madre. Se permite la terapia previa con células CAR-T. Para la parte de la fase 1, se permiten pacientes que reciben una terapia sistémica previa.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min usando una depuración de creatinina de 24 horas o una depuración de creatinina estimada usando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) < 1,5 x LSN
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3 (sin soporte de factor de crecimiento)

• Plaquetas > 75.000/mm^3 (sin apoyo transfusional)

  • A menos que esté relacionado con la afectación de la médula ósea con la enfermedad, en cuyo caso las plaquetas deben ser > 50 000/mm^3
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio
• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información de salud protegida
• Enfermedad medible radiográficamente mediante tomografía computarizada (TC), definida como al menos un ganglio > 1,5 cm de tamaño o enfermedad evaluable
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, y 30 días después de la última dosis de duvelisib. WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección y seguimiento durante todo el estudio. Los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y hasta 1 mes después de la última dosis de duvelisib. La fertilidad masculina puede verse afectada según los datos en animales (según la etiqueta de duvelisib)

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a un inhibidor de BCR (p. ej., inhibidores de BTK, fosfoinositida-3 cinasa [PI3K] o inhibidores de Syk) o inhibidor de BCL-2
• Pacientes con FL grado 3B o evidencia clínica de transformación a linfoma agresivo
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC)
• Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer que no limite la supervivencia a < 1 año
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Nota: Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en el estudio
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
• AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática)
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2 x LSN
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Nota: Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio
• Historial de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el estudio
• Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Toxicidad de grado >= 2 (distinta de la alopecia) que continúa desde una terapia anticancerígena previa
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente deteriorada
• Historia previa de colitis inducida por fármacos o neumonitis inducida por fármacos
• Historia de enfermedad hepática crónica o enfermedad venooclusiva
• Tratamiento en curso con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina) o esteroides sistémicos > 20 mg de prednisona (o equivalente) una vez al día (QD)

• Infección viral, bacteriana, fúngica o parasitaria no controlada que no se trata o no responde a la terapia antimicrobiana

  • NOTA: Los sujetos que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no se excluyen específicamente si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
• Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son inhibidores fuertes o moderados o inductores fuertes del citocromo P450 3A (CYP3A). Sin uso previo dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio
• Pacientes con trasplante alogénico previo
• No poder recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) o herpes zoster (VZV) en la selección
• Historial de tratamiento de la tuberculosis en los 2 años anteriores al ingreso al estudio
• Cirugía previa o disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía de derivación gástrica, gastrectomía). Sujetos con una condición médica clínicamente significativa de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción del fármaco.
• Infección activa por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV) (es decir, sujetos con carga viral detectable)
• Administración de una vacuna viva o atenuada dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso al estudio

• Infección con hepatitis B, hepatitis C

  • Sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg)
  • Los sujetos con un anticuerpo central de la hepatitis B positivo (HBcAb) deben tener ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) negativo para ser elegibles y deben ser monitoreados periódicamente para la reactivación del VHB según las pautas institucionales
  • Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C (HepcAb) positivos deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa y deben estar dispuestos a someterse a pruebas de PCR de ADN durante el estudio para ser elegibles.
  • Los investigadores que creen firmemente que un HBcAb positivo es falso (hepatitis C negativa [hep C] PCR) debido a la inmunización pasiva de una terapia de infusión de inmunoglobulina previa deben considerar el riesgo-beneficio para el paciente dado el potencial de reactivación