En studie av MVC-101 (også kjent som TAK-186) hos voksne med avansert eller metastatisk kreft

Viktige inkluderingskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1
• Evne til å gi informert samtykke og dokumentasjon på informert samtykke før oppstart av studierelaterte tester eller prosedyrer som ikke er en del av standarden for omsorg for deltakerens sykdom. Deltakerne må også være villige og i stand til å overholde studieprosedyrer, inkludert anskaffelse av spesifiserte forskningsprøver.
• Forventet levealder ≥ 12 uker

• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1-kriterier og dokumentert ved computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonansavbildning (MRI). Definisjonene for målbare lesjoner er de samme i konvensjonelle og modifiserte RECIST-kriterier. Kutane eller subkutane lesjoner må kunne måles med skyvelære. Lesjoner som skal brukes som målbar sykdom med henblikk på responsvurdering må enten a) ikke ligge i et felt som har vært utsatt for tidligere strålebehandling, eller b) ha vist klare bevis på radiografisk progresjon siden avsluttet tidligere strålebehandling og før studien registrering.

  • Tumorhistologityper:

• Doseeskalering vil begynne med å innledningsvis melde deltakere med histologisk påviste, uoperable, lokalt avanserte eller metastatiske kreftformer som basert på tidligere litteraturstudier anses å uttrykke epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR). Deltakerne vil enten ha brukt opp alle tilgjengelige godkjente terapier med demonstrert klinisk fordel (som oppført nedenfor) eller være ikke kvalifisert for standard terapi.

  * Kohortutvidelsessvulster:

• Deltakere med histologisk påviste, ikke-opererbare, lokalt avanserte eller metastatiske ondartede neoplasmer som det ikke finnes noen godkjent terapi med påvist klinisk fordel for, eller som ikke er kvalifiserte eller intolerante overfor standardbehandling (bortsett fra i tilfeller der den skisserte terapien ikke er tilgjengelig) som oppført nedenfor:

  1. NSCLC som har utviklet seg under eller etter behandling med platinabasert kjemoterapi og en anti-PDx-behandling for ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk sykdom. NSCLC som huser en aktiverende EGFR-mutasjon eller ALK-omorganisering må ha utviklet seg etter tilgjengelig EGFR- eller ALK-målrettet terapi i tillegg til behandling med platinabasert kjemoterapi (med mindre det er uegnet/intolerant overfor platinabasert terapi).

  2. HNSCC som har utviklet seg under eller etter behandling med en anti-PDx (med mindre det ikke er kvalifisert, f.eks. deltakere som svikter kjemoterapi og PD-L1 CPS < 1) og platinabasert kjemoterapi (med mindre de ikke er kvalifiserte/intolerante for platinabasert kjemoterapi) for metastatisk eller tilbakevendende sykdom.

     1. Deltakere med svulster i øvre esophageal eller spyttkjertel vil ikke bli vurdert som HNSCC.
     2. Deltakere som nekter radikal reseksjon for tilbakevendende sykdom der operasjonen ville resultere i alvorlig sykelighet er kvalifisert. Årsaken til avslaget vil bli fanget opp i saksrapportskjemaet (CRF).
     3. Minst 6 deltakere som er positive for humant papillomavirus (HPV) vil bli registrert. HPV-status vil bli bestemt ved retrospektiv evaluering ved bruk av enten polymerasekjedereaksjon eller p16-baserte analyser.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: Deltakere som har utviklet seg under eller etter, eller ikke er kvalifisert for, både irinotekan- og oksaliplatinbasert kjemoterapi og som har fått tilbakefall eller refraktære til minst 1 tidligere systemisk terapi som inkluderte et anti-EGFR-antistoff, som cetuximab eller panitumumab .

     2. K-Ras-mutant: Deltakere som har utviklet seg under eller etter, eller ikke er kvalifisert for, både irinotekan- og oksaliplatinbasert kjemoterapi (± bevacizumab). Ikke mer enn 4 tidligere terapeutiske regimer for metastatisk sykdom er tillatt.

        • Arkivvev:

• Deltakerne må tillate anskaffelse av eksisterende formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) arkivtumorprøve, enten en blokk eller ufargede lysbilder.

  * Tumorbiopsi:

• Følgende deltakerpopulasjoner må ha minst én lesjon som anses å kunne biopsieres og være villige til å gi samtykke til biopsiprøver. Et forsøk på en tumorbiopsi av lokalt tilgjengelige lesjoner vil være nødvendig for disse deltakerne:

  1. Doseeskalering begynner i første kohort.
  2. Tilbakefyllingsdeltakere i doseeskalering: de ekstra deltakerne som ble registrert i doseeskalering ved et dosenivå som anses under eller ved maksimal tolerert dose (MTD).

  3. Alle deltakere i kohortutvidelsesfasen.

     • Laboratoriefunksjoner:

• Akseptable laboratorieparametere som følger:

  1. Albumin ≥ 3,0 g/dL
  2. Blodplateantall ≥ 75 × 103/μL
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  4. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 × 103/μL
  5. Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × øvre normalgrense (ULN); for deltakere med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN
  6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, unntatt deltakere med Gilberts syndrom, som kan melde seg hvis det konjugerte bilirubinet er innenfor normale grenser.

  7. Kreatinin < 1,8 mg/dL, eller en beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 30 mL/min.

     • Reproduktive egenskaper:
• Kvinnelige deltakere i fertil alder (ikke kirurgisk sterilisert og mellom menarche og 1 år post-menopause) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 72 timer før initiering av studiemedikamentadministrasjon. Kvinnelige deltakere i fertil alder må være villige til å bruke 2 former for prevensjon gjennom hele studien, og starter med screeningen til 90 dager etter siste dose av MVC-101 (TAK-186). Eksempler på effektiv prevensjon er p-piller, p-plaster (f.eks. Ortho Evra), NuvaRing, spiral, kvinnelig kondom, diafragma med sæddrepende middel, cervical cap, bruk av kondom av seksualpartneren, dokumentert steril seksualpartner eller dokumentert bevis på kirurgisk sterilisering minst 6 måneder før screening (f.eks. tubal ligering eller hysterektomi). Avholdenhet er akseptabelt dersom dette er den etablerte og foretrukne prevensjonsmetoden for deltakeren.

• Mannlige deltakere med partnere i fertil alder må bruke barriereprevensjon fra samtykket til 90 dager etter seponering av MVC-101 (TAK-186) og må ikke donere sæd i denne perioden. I tillegg bør mannlige deltakere også få partneren til å bruke prevensjon (som dokumentert for kvinnelige deltakere) i samme tidsperiode.

  * Tidligere Checkpoint Inhibitor Therapy:

• Deltakere som tidligere har mottatt et immunkontrollpunkt før påmelding må ha kontrollpunkthemmer immunrelatert toksisitet oppløst til enten grad ≤ 1 eller baseline

• Symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) må ha blitt behandlet, være asymptomatiske i ≥ 14 dager, og oppfylle følgende ved påmelding:

  1. Ingen samtidig behandling for CNS-sykdom (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider ≥ 10 mg prednison/dag eller tilsvarende).
  2. Ingen samtidig leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon.

Nøkkelekskluderingskriterier:

• Deltakere med en historie med kjent autoimmun sykdom med unntak av:

  1. Vitiligo.
  2. Psoriasis som ikke har krevd systemisk behandling i > 1 år før mottak av MVC-101 (TAK-186).
  3. Historie om Graves' sykdom hos deltakere nå euthyroid i > 4 uker.
  4. Hypotyreose håndteres av skjoldbruskkjertelerstatning.
  5. Alopecia.
• Større operasjon eller traumatisk skade innen 8 uker før første dose av MVC-101 (TAK-186).
• Uhelte sår fra operasjon eller skade.
• Strålebehandling < 2 uker før oppstart av MVC-101 (TAK-186).
• Behandling med > 10 mg per dag av prednison (eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive legemidler innen 7 dager før oppstart av studiemedikament. Steroider for topisk, oftalmisk, inhalert eller nasal administrering er tillatt.

• Tidligere behandling innen følgende tidsramme før den planlagte starten av MVC-101 (TAK-186) som følger:

  1. Cytotoksisk kjemoterapi, småmolekylære inhibitorer, stråling, intervensjonsradiologiprosedyre eller lignende undersøkelsesbehandlinger: ≤ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
  2. Monoklonale antistoffer, antistoff-legemiddelkonjugater, radioimmunkonjugater eller lignende undersøkelsesbehandlinger: ≤ 4 uker.
  3. Samtidig bruk av hormoner enten for å opprettholde kastratnivåer av testosteron hos deltakere med kastrasjonssensitiv prostatakreft eller for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes, hormonerstatningsterapi) er akseptabelt. Bisfosfonater er tillatt for støttende behandling av skjelettmetastaser (f.eks. bryst- eller prostatakreft).

• Klinisk signifikant kardiovaskulær/vaskulær sykdom inkludert:

  1. Hjerteinfarkt eller ustabil angina < 6 måneder før oppstart av studiemedisin.
  2. Klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. med potensial for hemodynamisk ustabilitet).
  3. Ukontrollert hypertensjon: systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 100 mmHg.
  4. Lungeemboli, hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall < 6 måneder før oppstart av MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF (Fridericia-korreksjon) forlengelse > 480 msek.
  6. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III-IV).
  7. Perikarditt/klinisk signifikant perikardiell effusjon.
  8. Myokarditt.
  9. Vaskulitt forsvant ikke < 6 måneder før MVC-101 (TAK-186) initiering.

• Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser inkludert:

  1. Gastrointestinal perforasjon < 6 måneder før administrasjon av studiemedisin. Deltakerne må ha dokumentert bevis (f.eks. øvre endoskopi, koloskopi) av fullstendig helbredet område med tidligere perforering.
  2. Gastrointestinal blødning < 2 måneder før studielegemiddeladministrasjon. Deltakerne må ha dokumentert bevis (f.eks. øvre endoskopi, koloskopi) på fullstendig helbredet område med tidligere blødninger.
  3. Pankreatitt < 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet. Deltakerne må ha en negativ CT-skanning for bevis på gjenværende sykdom eller normale pankreasenzymnivåer i > 4 uker før oppstart av MVC-101 (TAK-186).
  4. Divertikulitt-oppblussing < 2 måneder før administrasjon av studiemedisin. Deltakerne må ha en negativ CT-skanning for bevis på gjenværende sykdom før oppstart av MVC-101 (TAK-186).
  5. Historie med Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt.
• Inflammatorisk prosess som ikke har gått over i ≥ 4 uker fra datoen for første studiedose. Deltakere med kroniske lavgradige inflammatoriske prosesser som strålingsindusert lungebetennelse ekskluderes uavhengig av varighet.
• Klinisk signifikant lungekompromittering (f.eks. behov for supplerende oksygen på kontinuerlig basis).
• Aktiv viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon som krever parenteral behandling innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet. Systemisk antiviral, antifungal eller antibakteriell behandling må fullføres > 1 uke før oppstart av studiemedikamentet. Antimikrobiell profylakse (f.eks. for pneumocystis carinii-infeksjon) kan fortsette med antimikrobiell behandling for det formålet.
• Vaksinasjon med en hvilken som helst levende virusvaksine innen 4 uker før oppstart av studielegemiddeladministrering eller vaksinasjon med andre vaksiner 2 uker før oppstart av studielegemiddeladministrering. Inaktivert årlig influensavaksine er tillatt.
• Deltakere som er kjent for å være positive med humant immunsviktvirus eller som er kjent for å være hepatitt B- eller C-positive. Deltakere som behandles for hepatitt C må ha virustitere på 0 i ≥ 2 år for å være kvalifisert. Deltakere med hepatitt B som har upåviselige eller ≤ 500 IE hepatitt B-virale titere er kvalifisert. HCC-deltakere med kjent historie med hepatitt B er ekskludert, uavhengig av hepatitt B-virustitere.
• Andre primær invasiv malignitet ikke i remisjon på ≥ 1 år. Unntak inkluderer ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, lokalisert prostatakreft (Gleason-score ≤ 7), resekert melanom in situ eller enhver malignitet som anses å være indolent og aldri krevd behandling, med unntak av indolente lymfomer.
• Enhver alvorlig underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse og gjengivelse av informert samtykke eller svekke deltakerens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen.
• Kjent overfølsomhet overfor MVC-101 (TAK-186) eller ethvert hjelpestoff (trehalose, histidin, arginin eller polysorbat-80) som finnes i legemiddel- eller fortynningsformuleringen.
• Undersøkende stedspersonell eller sponsorpersonell som er direkte tilknyttet denne studien.
• Fanger eller andre personer som er ufrivillig varetektsfengslet.
• Ethvert medisinsk eller ikke-medisinsk problem som vil kontraindikere deltakerens deltakelse i studien eller forvirre resultatene av studien.
• Kvinnelige deltakere som ammer.