Een studie van MVC-101 (ook bekend als TAK-186) bij volwassenen met gevorderde of uitgezaaide kanker

Belangrijkste opnamecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 1
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming en documentatie van geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de ziekte van de deelnemer. Deelnemers moeten ook bereid en in staat zijn om te voldoen aan studieprocedures, inclusief de verwerving van gespecificeerde onderzoeksspecimens.
• Levensverwachting ≥ 12 weken

• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-criteria en gedocumenteerd door computertomografie (CT) en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). De definities voor meetbare laesies zijn hetzelfde in conventionele en gewijzigde RECIST-criteria. Cutane of subcutane laesies moeten meetbaar zijn met een schuifmaat. Laesies die als meetbare ziekte moeten worden gebruikt voor responsbeoordeling, moeten ofwel a) niet voorkomen in een veld dat eerder is bestraald, of b) duidelijk bewijs hebben van radiografische progressie sinds de voltooiing van eerdere radiotherapie en voorafgaand aan het onderzoek inschrijving.

  • Tumorhistologietypen:

• Dosisescalatie zal beginnen door aanvankelijk deelnemers in te schrijven met histologisch bewezen, inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde kankers waarvan op basis van eerdere literatuurstudies wordt aangenomen dat ze epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tot expressie brengen. Deelnemers zullen ofwel alle beschikbare goedgekeurde therapieën met aangetoond klinisch voordeel hebben uitgeput (zoals hieronder vermeld) of niet in aanmerking komen voor standaardtherapie.

  * Cohortuitbreiding Tumoren:

• Deelnemers met histologisch bewezen, inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligne neoplasmata voor wie er geen goedgekeurde therapie met aangetoond klinisch voordeel beschikbaar is of die niet in aanmerking komen voor of intolerant zijn voor standaardtherapie (behalve in gevallen waarin de beschreven therapie niet beschikbaar is), zoals hieronder vermeld:

  1. NSCLC die is gevorderd tijdens of na behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie en een anti-PDx-therapie voor inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. NSCLC die een activerende EGFR-mutatie of ALK-herschikking herbergt, moet zijn gevorderd na beschikbare EGFR- of ALK-gerichte therapie naast behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie (tenzij niet in aanmerking komt/intolerant is voor op platina gebaseerde therapie).

  2. HNSCC dat is gevorderd tijdens of na behandeling met een anti-PDx (tenzij niet in aanmerking komt, bijv. deelnemers bij wie chemotherapie faalde en PD-L1 CPS < 1) en op platina gebaseerde chemotherapie (tenzij ze niet in aanmerking komen/intolerant zijn voor op platina gebaseerde chemotherapie) voor gemetastaseerde of recidiverende ziekte.

     1. Deelnemers met tumoren in de bovenste slokdarm of speekselklieren worden niet als HNSCC beschouwd.
     2. Deelnemers die radicale resectie weigeren voor recidiverende ziekte waarbij de operatie zou leiden tot ernstige morbiditeit, komen in aanmerking. De reden voor de weigering wordt vastgelegd in het case report form (CRF's).
     3. Er zullen minimaal 6 deelnemers die positief zijn voor humaan papillomavirus (HPV) worden ingeschreven. De HPV-status wordt bepaald door retrospectieve evaluatie met behulp van polymerasekettingreactie- of p16-gebaseerde assays.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: deelnemers bij wie progressie is opgetreden tijdens of na chemotherapie op basis van irinotecan en oxaliplatine, of die niet in aanmerking komen voor chemotherapie op basis van irinotecan en oxaliplatine en die recidiverend of ongevoelig zijn voor ten minste 1 eerdere systemische therapie met een anti-EGFR-antilichaam, zoals cetuximab of panitumumab .

     2. K-Ras-mutant: deelnemers bij wie progressie is opgetreden tijdens of na chemotherapie op basis van irinotecan en oxaliplatine (± bevacizumab), of die niet in aanmerking komen voor chemotherapie op basis van zowel irinotecan als oxaliplatine. Niet meer dan 4 eerdere therapeutische regimes voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan.

        • Archiefweefsel:

• Deelnemers moeten de verwerving toestaan ​​van bestaand in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) gearchiveerd tumormonster, hetzij een blok of ongekleurde objectglaasjes.

  * Tumorbiopsie:

• De volgende deelnemerspopulaties moeten ten minste één laesie hebben die geschikt wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om toestemming te geven voor biopsiemonsters. Een poging tot een tumorbiopsie van lokaal toegankelijke laesies is vereist voor deze deelnemers:

  1. Dosisescalatie vanaf het eerste cohort.
  2. Backfill-deelnemers aan dosisescalatie: de extra deelnemers die deelnamen aan dosisescalatie met een dosisniveau dat geacht wordt lager te zijn dan of met de maximaal getolereerde dosis (MTD).

  3. Alle deelnemers aan de cohortuitbreidingsfase.

     • Laboratoriumkenmerken:

• Aanvaardbare laboratoriumparameters als volgt:

  1. Albumine ≥ 3,0 g/dL
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 103/μL
  3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  4. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 × 103/μl
  5. Alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × bovengrens van normaal (ULN); voor deelnemers met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN
  6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert, die zich kunnen inschrijven als het geconjugeerde bilirubine binnen normale grenzen ligt.

  7. Creatinine < 1,8 mg/dL, of een berekende of gemeten creatinineklaring ≥ 30 ml/min.

     • Reproductieve kenmerken:
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest laten uitvoeren binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om tijdens het onderzoek 2 vormen van anticonceptie te gebruiken, te beginnen met de screening tot en met 90 dagen na de laatste dosis MVC-101 (TAK-186). Voorbeelden van effectieve anticonceptie zijn anticonceptiepillen, anticonceptiepleisters (bijv. Ortho Evra), NuvaRing, spiraaltje, vrouwencondoom, pessarium met zaaddodend middel, pessarium, gebruik van een condoom door de seksuele partner, gedocumenteerde steriele seksuele partner of gedocumenteerd bewijs van chirurgische sterilisatie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening (bijv. afbinden van de eileiders of hysterectomie). Onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptiemethode is voor de deelnemer.

• Mannelijke deelnemers met partners in de vruchtbare leeftijd moeten barrière-anticonceptie gebruiken vanaf het moment van toestemming tot 90 dagen na stopzetting van MVC-101 (TAK-186) en mogen tijdens deze periode geen sperma doneren. Bovendien moeten mannelijke deelnemers hun partners gedurende dezelfde periode anticonceptie laten gebruiken (zoals gedocumenteerd voor vrouwelijke deelnemers).

  * Eerdere Checkpoint-remmertherapie:

• Bij deelnemers die eerder een immuuncheckpoint hebben gekregen voorafgaand aan de inschrijving, moet de immuungerelateerde toxiciteit van de checkpointremmer zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline

• Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) moeten zijn behandeld, ≥ 14 dagen asymptomatisch zijn en op het moment van inschrijving aan het volgende voldoen:

  1. Geen gelijktijdige behandeling van CZS-ziekte (bijv. operatie, bestraling, corticosteroïden ≥ 10 mg prednison/dag of equivalent).
  2. Geen gelijktijdige leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een bekende auto-immuunziekte met uitzondering van:

  1. Vitiligo.
  2. Psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig was gedurende > 1 jaar voorafgaand aan het ontvangen van MVC-101 (TAK-186).
  3. Voorgeschiedenis van de ziekte van Graves bij deelnemers die nu > 4 weken euthyroïde zijn.
  4. Hypothyreoïdie beheerd door vervanging van de schildklier.
  5. Alopecia.
• Grote operatie of traumatisch letsel binnen 8 weken vóór de eerste dosis MVC-101 (TAK-186).
• Niet-genezende wonden van een operatie of letsel.
• Radiotherapie < 2 weken voorafgaand aan de start van MVC-101 (TAK-186).
• Behandeling met > 10 mg per dag prednison (of equivalent) of andere immuunonderdrukkende geneesmiddelen binnen de 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Steroïden voor topicale, oogheelkundige, geïnhaleerde of nasale toediening zijn toegestaan.

• Voorafgaande therapie binnen het volgende tijdsbestek vóór de geplande start van MVC-101 (TAK-186), als volgt:

  1. Cytotoxische chemotherapie, kleinmoleculaire remmers, bestraling, interventionele radiologieprocedure of vergelijkbare experimentele therapieën: ≤ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is.
  2. Monoklonale antilichamen, antilichaam-geneesmiddelconjugaten, radio-immunoconjugaten of vergelijkbare onderzoekstherapieën: ≤ 4 weken.
  3. Gelijktijdig gebruik van hormonen om ofwel castratieniveaus van testosteron te handhaven bij deelnemers met castratiegevoelige prostaatkanker of voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes, hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. Bisfosfonaten zijn toegestaan ​​voor ondersteunende zorg van botmetastasen (bijvoorbeeld borst- of prostaatkanker).

• Klinisch significante cardiovasculaire/vasculaire aandoeningen, waaronder:

  1. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris < 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
  2. Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. met potentieel voor hemodynamische instabiliteit).
  3. Ongecontroleerde hypertensie: systolische bloeddruk > 180 mmHg, diastolische bloeddruk > 100 mmHg.
  4. Longembolie, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval < 6 maanden voorafgaand aan de start van MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF (Fridericia correctie) verlenging > 480 msec.
  6. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III-IV).
  7. Pericarditis/klinisch significante pericardiale effusie.
  8. Myocarditis.
  9. Vasculitis niet verdwenen < 6 maanden voorafgaand aan de start van MVC-101 (TAK-186).

• Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen, waaronder:

  1. Gastro-intestinale perforatie < 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers moeten gedocumenteerd bewijs hebben (bijv. bovenste endoscopie, colonoscopie) van een volledig genezen gebied van eerdere perforatie.
  2. Gastro-intestinale bloeding < 2 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers moeten gedocumenteerd bewijs hebben (bijv. bovenste endoscopie, colonoscopie) van volledig genezen gebied van eerdere bloeding.
  3. Pancreatitis < 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers moeten gedurende > 4 weken voorafgaand aan de start van MVC-101 (TAK-186) een CT-scan negatief hebben voor bewijs van resterende ziekte of normale niveaus van pancreasenzymen.
  4. Opflakkering van diverticulitis < 2 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers moeten een CT-scan hebben die negatief is voor bewijs van resterende ziekte voorafgaand aan de start van MVC-101 (TAK-186).
  5. Geschiedenis van de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.
• Ontstekingsproces dat niet is verdwenen gedurende ≥ 4 weken vanaf de datum van de eerste onderzoeksdosis. Deelnemers met chronische laaggradige ontstekingsprocessen zoals stralingsgeïnduceerde longontsteking worden ongeacht de duur uitgesloten.
• Klinisch significante longaandoening (bijv. continue behoefte aan aanvullende zuurstof).
• Actieve virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie die parenterale behandeling vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Systemische antivirale, antischimmel- of antibacteriële therapie moet > 1 week voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid zijn. Antimicrobiële profylaxe (bijv. Voor pneumocystis carinii-infectie) kan het antimicrobiële middel voor dat doel voortzetten.
• Vaccinatie met een levend virusvaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of vaccinatie met andere vaccins 2 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnactiveerde jaarlijkse griepvaccinatie is toegestaan.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus of waarvan bekend is dat ze hepatitis B- of C-positief zijn. Deelnemers die voor hepatitis C worden behandeld, moeten gedurende ≥ 2 jaar virale titers van 0 hebben om in aanmerking te komen. Deelnemers met hepatitis B met niet-detecteerbare of ≤ 500 IE hepatitis B-virustiters komen in aanmerking. HCC-deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B worden uitgesloten, ongeacht de virale hepatitis B-titers.
• Tweede primaire invasieve maligniteit niet in remissie gedurende ≥ 1 jaar. Uitzonderingen zijn onder meer niet-melanome huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker (Gleason-score ≤ 7), gereseceerd melanoom in situ of elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en waarvoor nooit therapie nodig was, met uitzondering van indolente lymfomen.
• Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming verhindert of het vermogen van de deelnemer aantast om de geplande behandeling te ondergaan of te verdragen.
• Bekende overgevoeligheid voor MVC-101 (TAK-186) of een hulpstof (trehalose, histidine, arginine of polysorbaat-80) in de formulering van het geneesmiddel of het verdunningsmiddel.
• Onderzoekslocatiepersoneel of sponsorpersoneel dat rechtstreeks bij dit onderzoek betrokken is.
• Gevangenen of andere personen die onvrijwillig worden vastgehouden.
• Elk medisch of niet-medisch probleem dat de deelname van de deelnemer aan het onderzoek zou contra-indiceren of de resultaten van het onderzoek zou verwarren.
• Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven.