Eine Studie zu MVC-101 (auch bekannt als TAK-186) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs

Wichtige Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1
• Fähigkeit zur Abgabe einer Einverständniserklärung und Dokumentation der Einverständniserklärung vor Beginn von studienbezogenen Tests oder Verfahren, die nicht Teil der Standardbehandlung für die Krankheit des Teilnehmers sind. Die Teilnehmer müssen auch bereit und in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten, einschließlich des Erwerbs bestimmter Forschungsproben.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

• Messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-Kriterien und dokumentiert durch Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT). Die Definitionen für messbare Läsionen sind in konventionellen und modifizierten RECIST-Kriterien gleich. Haut- oder subkutane Läsionen müssen mit Messzirkeln messbar sein. Läsionen, die als messbare Krankheit zum Zwecke der Beurteilung des Ansprechens verwendet werden sollen, müssen entweder a) nicht in einem Feld liegen, das einer vorherigen Strahlentherapie unterzogen wurde, oder b) seit Abschluss der vorherigen Strahlentherapie und vor der Studie eindeutige Anzeichen einer radiologischen Progression aufweisen Einschreibung.

  • Typen der Tumorhistologie:

• Die Dosiseskalation beginnt mit der anfänglichen Aufnahme von Teilnehmern mit histologisch nachgewiesenen, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebsarten, von denen aufgrund früherer Literaturstudien angenommen wird, dass sie den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) exprimieren. Die Teilnehmer haben entweder alle verfügbaren zugelassenen Therapien mit nachgewiesenem klinischem Nutzen (wie unten aufgeführt) ausgeschöpft oder sind für die Standardtherapie nicht geeignet.

  * Kohortenexpansionstumoren:

• Teilnehmer mit histologisch nachgewiesenen, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Neoplasmen, für die keine zugelassene Therapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen verfügbar ist oder die für die Standardtherapie nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen (außer in Fällen, in denen die beschriebene Therapie nicht verfügbar ist), wie unten aufgeführt:

  1. NSCLC, das während oder nach einer Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie und einer Anti-PDx-Therapie bei inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung fortgeschritten ist. NSCLC mit einer aktivierenden EGFR-Mutation oder ALK-Umlagerung muss nach einer verfügbaren EGFR- oder ALK-gerichteten Therapie zusätzlich zur Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten sein (es sei denn, eine platinbasierte Therapie ist nicht geeignet/unverträglich).

  2. HNSCC, das während oder nach der Behandlung mit einem Anti-PDx fortgeschritten ist (es sei denn, es ist nicht geeignet, z. Teilnehmer ohne Chemotherapie und PD-L1 CPS < 1) und platinbasierter Chemotherapie (es sei denn, sie sind nicht geeignet/intolerant gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie) für metastasierte oder rezidivierende Erkrankungen.

     1. Teilnehmer mit Tumoren der oberen Speiseröhre oder der Speicheldrüse werden nicht als HNSCC betrachtet.
     2. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die eine radikale Resektion wegen wiederkehrender Erkrankungen ablehnen, bei denen die Operation zu schwerer Morbidität führen würde. Der Grund für die Ablehnung wird im Fallberichtsformular (CRFs) erfasst.
     3. Es werden mindestens 6 Teilnehmer eingeschrieben, die positiv auf das humane Papillomavirus (HPV) sind. Der HPV-Status wird durch retrospektive Auswertung unter Verwendung von entweder Polymerase-Kettenreaktion oder p16-basierten Assays bestimmt.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: Teilnehmer, die während oder nach einer Chemotherapie auf Irinotecan- und Oxaliplatin-Basis Fortschritte gemacht haben oder für eine Chemotherapie auf Basis von Irinotecan und Oxaliplatin nicht geeignet sind und die einen Rückfall erlitten haben oder auf mindestens eine vorherige systemische Therapie, die einen Anti-EGFR-Antikörper wie Cetuximab oder Panitumumab enthielt, refraktär waren .

     2. K-Ras-Mutante: Teilnehmer, die während oder nach einer Chemotherapie auf Irinotecan- und Oxaliplatin-Basis (± Bevacizumab) Fortschritte gemacht haben oder für diese nicht in Frage kommen. Es sind nicht mehr als 4 vorherige Therapieschemata für metastasierende Erkrankungen erlaubt.

        • Archivgewebe:

• Die Teilnehmer müssen den Erwerb einer vorhandenen Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Archiv-Tumorprobe erlauben, entweder als Block oder als ungefärbte Objektträger.

  * Tumorbiopsie:

• Die folgenden Teilnehmerpopulationen müssen mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie geeignet ist, und bereit sein, ihre Zustimmung zu Biopsieproben zu erteilen. Bei diesen Teilnehmern ist ein Versuch einer Tumorbiopsie lokal zugänglicher Läsionen erforderlich:

  1. Dosiseskalation beginnend in der ersten Kohorte.
  2. Teilnehmer an der Dosiseskalation nachfüllen: Die zusätzlichen Teilnehmer, die sich für die Dosiseskalation mit einer Dosis angemeldet haben, die als unter oder mit der maximal tolerierten Dosis (MTD) gilt.

  3. Alle Teilnehmer der Kohortenerweiterungsphase.

     • Laborfunktionen:

• Akzeptable Laborparameter wie folgt:

  1. Albumin ≥ 3,0 g/dl
  2. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 103/μl
  3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  4. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 103/μl
  5. Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); für Teilnehmer mit Lebermetastasen, ALT und AST ≤ 5 × ULN
  6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, ausgenommen Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die sich anmelden können, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt.

  7. Kreatinin < 1,8 mg/dl oder eine berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.

     • Fortpflanzungsmerkmale:
• Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause) muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der gesamten Studie 2 Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit dem Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MVC-101 (TAK-186). Beispiele für wirksame Verhütungsmittel sind Antibabypillen, Verhütungspflaster (z. B. Ortho Evra), NuvaRing, Spirale, Kondom für die Frau, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe, Verwendung eines Kondoms durch den Sexualpartner, dokumentierte Sterilität des Sexualpartners oder dokumentierter Nachweis chirurgische Sterilisation mindestens 6 Monate vor dem Screening (z. B. Tubenligatur oder Hysterektomie). Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Teilnehmerin ist.

• Männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach Absetzen von MVC-101 (TAK-186) Barriereverhütungsmittel anwenden und dürfen während dieser Zeit kein Sperma spenden. Darüber hinaus sollten männliche Teilnehmer auch ihre Partner für den gleichen Zeitraum verhüten lassen (wie für weibliche Teilnehmer dokumentiert).

  * Vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie:

• Bei Teilnehmern, die vor der Einschreibung zuvor einen Immun-Checkpoint erhalten haben, muss die immunbedingte Toxizität des Checkpoint-Inhibitors entweder auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert behoben sein

• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) müssen behandelt worden sein, seit ≥ 14 Tagen asymptomatisch sein und zum Zeitpunkt der Einschreibung Folgendes erfüllen:

  1. Keine gleichzeitige Behandlung einer ZNS-Erkrankung (z. B. Operation, Bestrahlung, Kortikosteroide ≥ 10 mg Prednison / Tag oder Äquivalent).
  2. Keine gleichzeitige leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit einer bekannten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von:

  1. Vitiligo.
  2. Psoriasis, die > 1 Jahr vor Erhalt von MVC-101 (TAK-186) keine systemische Behandlung erforderte.
  3. Vorgeschichte von Morbus Basedow bei Teilnehmern, die jetzt seit > 4 Wochen euthyreot sind.
  4. Durch Schilddrüsenersatz behandelte Hypothyreose.
  5. Alopezie.
• Größere Operation oder traumatische Verletzung innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis von MVC-101 (TAK-186).
• Nicht verheilte Wunden von Operationen oder Verletzungen.
• Strahlentherapie < 2 Wochen vor Beginn von MVC-101 (TAK-186).
• Behandlung mit > 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Steroide zur topischen, ophthalmischen, inhalativen oder nasalen Verabreichung sind erlaubt.

• Vorherige Therapie innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem geplanten Start von MVC-101 (TAK-186) wie folgt:

  1. Zytotoxische Chemotherapie, niedermolekulare Inhibitoren, Bestrahlung, interventionelles radiologisches Verfahren oder ähnliche Prüftherapien: ≤ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
  2. Monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Radioimmunkonjugate oder ähnliche Prüftherapien: ≤ 4 Wochen.
  3. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen entweder zur Aufrechterhaltung des kastrierten Testosteronspiegels bei Teilnehmern mit kastrationsempfindlichem Prostatakrebs oder bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes, Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Bisphosphonate sind zur unterstützenden Behandlung von Knochenmetastasen (z. B. Brust- oder Prostatakrebs) zugelassen.

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre / vaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation.
  2. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. mit potenzieller hämodynamischer Instabilität).
  3. Unkontrollierte Hypertonie: systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 100 mmHg.
  4. Lungenembolie, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke < 6 Monate vor Beginn von MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF-Verlängerung (Fridericia-Korrektur) > 480 ms.
  6. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV).
  7. Perikarditis/klinisch signifikanter Perikarderguss.
  8. Myokarditis.
  9. Vaskulitis nicht abgeklungen < 6 Monate vor Beginn von MVC-101 (TAK-186).

• Klinisch signifikante Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich:

  1. Gastrointestinale Perforation < 6 Monate vor Verabreichung des Studienmedikaments. Die Teilnehmer müssen einen dokumentierten Nachweis (z. B. obere Endoskopie, Koloskopie) eines vollständig geheilten Bereichs einer früheren Perforation haben.
  2. Gastrointestinale Blutung < 2 Monate vor Verabreichung des Studienmedikaments. Die Teilnehmer müssen einen dokumentierten Nachweis (z. B. obere Endoskopie, Koloskopie) eines vollständig geheilten Bereichs früherer Blutungen haben.
  3. Pankreatitis < 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation. Die Teilnehmer müssen > 4 Wochen vor dem Beginn von MVC-101 (TAK-186) einen CT-Scan haben, der auf Anzeichen einer verbleibenden Krankheit oder normaler Pankreasenzymwerte negativ ist.
  4. Divertikulitis-Schub < 2 Monate vor Verabreichung des Studienmedikaments. Die Teilnehmer müssen vor dem Beginn von MVC-101 (TAK-186) einen negativen CT-Scan für Anzeichen einer verbleibenden Krankheit haben.
  5. Vorgeschichte von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
• Entzündungsprozess, der ≥ 4 Wochen nach dem Datum der ersten Studiendosis nicht abgeklungen ist. Teilnehmer mit chronischen leichten entzündlichen Prozessen wie strahleninduzierter Pneumonitis sind unabhängig von der Dauer ausgeschlossen.
• Klinisch signifikante Beeinträchtigung der Lunge (z. B. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff auf kontinuierlicher Basis).
• Aktive virale, bakterielle oder systemische Pilzinfektion, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments eine parenterale Behandlung erfordert. Eine systemische antivirale, antimykotische oder antibakterielle Therapie muss > 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein. Eine antimikrobielle Prophylaxe (z. B. bei Pneumocystis-carinii-Infektion) kann zu diesem Zweck mit dem Antibiotikum fortgeführt werden.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments oder Impfung mit anderen Impfstoffen 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments. Inaktivierte jährliche Influenza-Impfung ist erlaubt.
• Teilnehmer, die bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus oder Hepatitis B oder C sind. Teilnehmer, die wegen Hepatitis C behandelt wurden, müssen einen Virustiter von 0 für ≥ 2 Jahre haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Teilnehmer mit Hepatitis B mit nicht nachweisbaren oder ≤ 500 IE Hepatitis-B-Virustitern sind teilnahmeberechtigt. HCC-Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B sind ausgeschlossen, unabhängig vom Hepatitis-B-Virustiter.
• Zweite primäre invasive Malignität seit ≥ 1 Jahr nicht in Remission. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisierter Prostatakrebs (Gleason-Score ≤ 7), reseziertes Melanom in situ oder jede maligne Erkrankung, die als indolent angesehen wird und nie eine Therapie erforderte, mit Ausnahme von indolenten Lymphomen.
• Jede schwerwiegende zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis und die Erteilung der Einverständniserklärung ausschließen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung zu erhalten oder zu tolerieren.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen MVC-101 (TAK-186) oder einen Hilfsstoff (Trehalose, Histidin, Arginin oder Polysorbat-80), der in der Arzneimittel- oder Verdünnungsmittelformulierung enthalten ist.
• Mitarbeiter des Untersuchungszentrums oder Mitarbeiter des Sponsors, die direkt mit dieser Studie verbunden sind.
• Gefangene oder andere Personen, die unfreiwillig festgehalten werden.
• Alle medizinischen oder nicht-medizinischen Probleme, die die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie kontraindizieren oder die Ergebnisse der Studie verfälschen würden.
• Weibliche Teilnehmer, die stillen.