Un estudio de MVC-101 (también conocido como TAK-186) en adultos con cáncer avanzado o metastásico

Criterios clave de inclusión:

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado y documentación de consentimiento informado antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención para la enfermedad del participante. Los participantes también deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio, incluida la adquisición de especímenes de investigación específicos.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas

• Enfermedad medible según los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 y documentada mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética nuclear (RMN). Las definiciones de lesiones medibles son las mismas en los criterios RECIST convencionales y modificados. Las lesiones cutáneas o subcutáneas deben poder medirse con calibradores. Las lesiones que se utilizarán como enfermedad medible con el propósito de evaluar la respuesta deben a) no residir en un campo que haya sido sometido a radioterapia previa, o b) haber demostrado evidencia clara de progresión radiográfica desde la finalización de la radioterapia previa y antes del estudio. inscripción.

  • Tipos de histología tumoral:

• El aumento de la dosis comenzará con la inscripción inicial de participantes con cánceres metastásicos, localmente avanzados o irresecables probados histológicamente que, según estudios previos de la literatura, se considera que expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los participantes habrán agotado todas las terapias aprobadas disponibles con beneficio clínico demostrado (como se indica a continuación) o no serán elegibles para la terapia estándar.

  *Cohorte de tumores de expansión:

• Participantes con neoplasias malignas metastásicas, localmente avanzadas o irresecables probadas histológicamente para quienes no existe una terapia aprobada con beneficio clínico demostrado disponible o no son elegibles o no toleran la terapia estándar (excepto en los casos en que la terapia descrita no está disponible) como se indica a continuación:

  1. NSCLC que ha progresado durante o después del tratamiento con quimioterapia basada en platino y una terapia anti-PDx para enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica. El NSCLC que alberga una mutación activadora de EGFR o un reordenamiento de ALK debe haber progresado después de la terapia dirigida contra EGFR o ALK disponible además del tratamiento con quimioterapia basada en platino (a menos que no sea elegible o no tolere la terapia basada en platino).

  2. HNSCC que ha progresado durante o después del tratamiento con un anti-PDx (a menos que no sea elegible, p. participantes que fracasaron en la quimioterapia y PD-L1 CPS < 1) y quimioterapia basada en platino (a menos que no sean elegibles o no toleren la quimioterapia basada en platino) para la enfermedad metastásica o recurrente.

     1. Los participantes con tumores del esófago superior o de las glándulas salivales no se considerarán HNSCC.
     2. Son elegibles los participantes que rechacen la resección radical por enfermedad recurrente donde la cirugía resultaría en una morbilidad grave. El motivo de la denegación se capturará en el formulario de informe de caso (CRF).
     3. Se inscribirá un mínimo de 6 participantes positivos para el virus del papiloma humano (VPH). El estado del VPH se determinará mediante una evaluación retrospectiva mediante la reacción en cadena de la polimerasa o ensayos basados ​​en p16.

  3. CDN

     1. K-Ras WT: Participantes que han progresado durante o después, o que no son elegibles para la quimioterapia basada en irinotecan y oxaliplatino y que han recaído o son refractarios a al menos 1 terapia sistémica previa que incluía un anticuerpo anti-EGFR, como cetuximab o panitumumab .

     2. Mutante K-Ras: Participantes que han progresado durante o después, o que no son elegibles para la quimioterapia basada en irinotecán y oxaliplatino (± bevacizumab). No se permiten más de 4 regímenes terapéuticos previos para la enfermedad metastásica.

        • Tejido de archivo:

• Los participantes deben permitir la adquisición de una muestra tumoral de archivo fijada en formol e incluida en parafina (FFPE) existente, ya sea un bloque o portaobjetos sin teñir.

  * Biopsia Tumoral:

• Las siguientes poblaciones de participantes deben tener al menos una lesión que se considere susceptible de biopsia y estar dispuestas a dar su consentimiento para las muestras de biopsia. Se requerirá un intento de biopsia tumoral de lesiones localmente accesibles para estos participantes:

  1. Aumento de dosis a partir de la primera cohorte.
  2. Participantes de reposición en aumento de dosis: los participantes adicionales inscritos en aumento de dosis en un nivel de dosis considerado inferior o en la dosis máxima tolerada (MTD).

  3. Todos los participantes en la Fase de Expansión de Cohorte.

     • Características del laboratorio:

• Parámetros de laboratorio aceptables de la siguiente manera:

  1. Albúmina ≥ 3,0 g/dL
  2. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 103/μL
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  4. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 103/μL
  5. Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × límite superior normal (ULN); para participantes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN
  6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, excepto participantes con síndrome de Gilbert, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada se encuentra dentro de los límites normales.

  7. Creatinina < 1,8 mg/dl, o aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥ 30 ml/min.

     • Características reproductivas:
• Las participantes femeninas en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y la posmenopausia de 1 año) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio. Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 formas de anticoncepción durante todo el estudio, desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de MVC-101 (TAK-186). Ejemplos de anticonceptivos efectivos son las píldoras anticonceptivas, el parche anticonceptivo (p. ej., Ortho Evra), NuvaRing, DIU, condón femenino, diafragma con espermicida, capuchón cervical, uso de condón por parte de la pareja sexual, pareja sexual estéril documentada o evidencia documentada de esterilización quirúrgica al menos 6 meses antes de la selección (p. ej., ligadura de trompas o histerectomía). La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el participante.

• Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben usar anticonceptivos de barrera desde el momento del consentimiento hasta 90 días después de la interrupción de MVC-101 (TAK-186) y no deben donar esperma durante este período. Además, los participantes masculinos también deben hacer que sus parejas usen métodos anticonceptivos (como se documenta para las participantes femeninas) durante el mismo período de tiempo.

  * Terapia previa con inhibidores de puntos de control:

• Los participantes que hayan recibido previamente un punto de control inmunitario antes de la inscripción deben tener una toxicidad relacionada con el sistema inmunitario del inhibidor del punto de control resuelta a Grado ≤ 1 o al valor inicial

• Las metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratadas, ser asintomáticas durante ≥ 14 días y cumplir con lo siguiente en el momento de la inscripción:

  1. Ningún tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC (p. ej., cirugía, radiación, corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona/día o equivalente).
  2. Sin enfermedad leptomeníngea concurrente o compresión del cordón.

Criterios clave de exclusión:

• Participantes con antecedentes de enfermedad autoinmune conocida con las excepciones de:

  1. Vitíligo.
  2. Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico durante > 1 año antes de recibir MVC-101 (TAK-186).
  3. Antecedentes de enfermedad de Graves en participantes ahora eutiroideos durante > 4 semanas.
  4. Hipotiroidismo manejado por reemplazo de tiroides.
  5. Alopecia.
• Cirugía mayor o lesión traumática dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de MVC-101 (TAK-186).
• Heridas no cicatrizadas de cirugía o lesión.
• Radioterapia < 2 semanas antes del inicio de MVC-101 (TAK-186).
• Tratamiento con > 10 mg por día de prednisona (o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Se permiten esteroides para administración tópica, oftálmica, inhalada o nasal.

• Terapia previa dentro del siguiente período de tiempo antes del inicio planificado de MVC-101 (TAK-186) de la siguiente manera:

  1. Quimioterapia citotóxica, inhibidores de moléculas pequeñas, radiación, procedimiento de radiología intervencionista o terapias de investigación similares: ≤ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
  2. Anticuerpos monoclonales, conjugados de anticuerpo-fármaco, radioinmunoconjugados o tratamientos en investigación similares: ≤ 4 semanas.
  3. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para mantener los niveles de castración de testosterona en participantes con cáncer de próstata sensible a la castración o para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes, terapia de reemplazo hormonal). Los bisfosfonatos están permitidos para la atención de apoyo de las metástasis óseas (p. ej., cáncer de mama o de próstata).

• Enfermedad cardiovascular/vascular clínicamente significativa que incluye:

  1. Infarto de miocardio o angina inestable < 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.
  2. Arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., con potencial de inestabilidad hemodinámica).
  3. Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 100 mmHg.
  4. Embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio < 6 meses antes del inicio de MVC-101 (TAK-186).
  5. Prolongación de QTcF (corrección Fridericia) > 480 mseg.
  6. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la New York Heart Association).
  7. Pericarditis/derrame pericárdico clínicamente significativo.
  8. Miocarditis.
  9. Vasculitis no resuelta < 6 meses antes del inicio de MVC-101 (TAK-186).

• Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen:

  1. Perforación gastrointestinal < 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio. Los participantes deben tener evidencia documentada (p. ej., endoscopia superior, colonoscopia) de un área de perforación anterior completamente curada.
  2. Sangrado gastrointestinal < 2 meses antes de la administración del fármaco del estudio. Los participantes deben tener evidencia documentada (p. ej., endoscopia superior, colonoscopia) de un área completamente curada de sangrado previo.
  3. Pancreatitis < 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio. Los participantes deben tener una tomografía computarizada negativa para evidencia de enfermedad restante o niveles normales de enzimas pancreáticas durante > 4 semanas antes del inicio de MVC-101 (TAK-186).
  4. Brote de diverticulitis < 2 meses antes de la administración del fármaco del estudio. Los participantes deben tener una tomografía computarizada negativa para evidencia de enfermedad restante antes del inicio de MVC-101 (TAK-186).
  5. Antecedentes de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
• Proceso inflamatorio que no se ha resuelto durante ≥ 4 semanas desde la fecha de la primera dosis del estudio. Se excluyen los participantes con procesos inflamatorios crónicos de bajo grado, como la neumonitis inducida por radiación, independientemente de la duración.
• Compromiso pulmonar clínicamente significativo (p. ej., necesidad de oxígeno suplementario de forma continua).
• Infección viral, bacteriana o fúngica sistémica activa que requiera tratamiento parenteral dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. La terapia antiviral, antifúngica o antibacteriana sistémica debe completarse > 1 semana antes del inicio del fármaco del estudio. La profilaxis antimicrobiana (p. ej., para la infección por Pneumocystis carinii) puede continuar con el antimicrobiano para ese fin.
• Vacunación con cualquier vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio o vacunación con otras vacunas 2 semanas antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. Se permite la vacunación antigripal anual inactivada.
• Participantes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana o que son positivos para la hepatitis B o C. Los participantes tratados por hepatitis C deben tener títulos virales de 0 durante ≥ 2 años para ser elegibles. Los participantes con hepatitis B que tienen títulos virales de hepatitis B indetectables o ≤ 500 UI son elegibles. Se excluyen los participantes de CHC con antecedentes conocidos de hepatitis B, independientemente de los títulos virales de hepatitis B.
• Segunda neoplasia maligna invasiva primaria sin remisión durante ≥ 1 año. Las excepciones incluyen el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma de cuello uterino in situ, el cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason ≤ 7), el melanoma in situ resecado o cualquier neoplasia maligna considerada indolente y que nunca requirió tratamiento, con la excepción de los linfomas indolentes.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave que impida la comprensión y la prestación del consentimiento informado o perjudique la capacidad del participante para recibir o tolerar el tratamiento planificado.
• Hipersensibilidad conocida a MVC-101 (TAK-186) o cualquier excipiente (trehalosa, histidina, arginina o polisorbato-80) contenido en la formulación del fármaco o diluyente.
• Personal del sitio de investigación o personal del Patrocinador directamente afiliado a este estudio.
• Prisioneros u otras personas que sean detenidas involuntariamente.
• Cualquier problema médico o no médico que pudiera contraindicar la participación del participante en el estudio o confundir los resultados del estudio.
• Mujeres participantes que están amamantando.