Az MVC-101 (más néven TAK-186) vizsgálata előrehaladott vagy áttétes rákban szenvedő felnőtteknél

Főbb felvételi kritériumok:

• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 1
• Képes a tájékozott beleegyezés megadására és a tájékozott beleegyezés dokumentálására olyan tanulmányokkal kapcsolatos tesztek vagy eljárások megkezdése előtt, amelyek nem részei a résztvevő betegségének standard ellátásának. A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük a vizsgálati eljárások betartására, beleértve a meghatározott kutatási minták beszerzését.
• Várható élettartam ≥ 12 hét

• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 kritériumai szerint, és számítógépes tomográfiával (CT) és/vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) dokumentálva. A mérhető elváltozások definíciói megegyeznek a hagyományos és módosított RECIST kritériumokban. A bőr alatti vagy bőr alatti elváltozásoknak tolómérővel mérhetőnek kell lenniük. A válasz értékeléséhez mérhető betegségként használható elváltozásoknak vagy a) nem olyan területen kell lenniük, amelyen előzetesen sugárkezelést végeztek, vagy b) a korábbi sugárkezelés befejezése és a vizsgálat előtt egyértelműen kimutatták a radiológiai progressziót. beiratkozás.

  • A tumor szövettani típusai:

• A dózisemelés azzal kezdődik, hogy kezdetben szövettanilag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus rákos megbetegedésekben szenvedő résztvevőket vesznek fel, amelyekről korábbi irodalmi vizsgálatok alapján úgy gondolják, hogy epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) expresszálnak. A résztvevők vagy kimerítették az összes rendelkezésre álló jóváhagyott, igazolt klinikai haszonnal járó terápiát (lásd alább), vagy nem jogosultak a standard terápiára.

  * Cohort expanziós daganatok:

• Szövettanilag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevők, akikre nem áll rendelkezésre igazolt klinikai előnyökkel járó jóváhagyott terápia, vagy akik nem alkalmasak vagy nem tolerálják a standard terápiát (kivéve azokat az eseteket, amikor a vázolt terápia nem elérhető), az alábbiak szerint:

  1. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség platinaalapú kemoterápiával és anti-PDx-terápiával végzett kezelés alatt vagy azt követően előrehaladott NSCLC. Az aktiváló EGFR-mutációt vagy ALK-átrendeződést hordozó NSCLC-nek előrehaladottnak kell lennie az elérhető EGFR- vagy ALK-célzott kezelést követően a platinaalapú kemoterápia mellett (kivéve, ha a platinaalapú terápia nem alkalmas/nem tolerálja).

  2. HNSCC, amely az anti-PDx-kezelés alatt vagy azt követően haladt előre (kivéve, ha nem alkalmas, pl. a kemoterápia és a PD-L1 CPS < 1) és a platina alapú kemoterápia (kivéve, ha nem alkalmas/nem tolerálják a platinaalapú kemoterápiát) metasztatikus vagy visszatérő betegségben szenvedő résztvevői.

     1. A felső nyelőcső- vagy nyálmirigydaganatban szenvedő résztvevők nem tekinthetők HNSCC-nek.
     2. Azon résztvevők jogosultak, akik megtagadják a radikális reszekciót olyan visszatérő betegség miatt, ahol a műtét súlyos morbiditással járna. Az elutasítás okát az esetjelentési űrlap (CRF) rögzíti.
     3. Minimum 6 humán papillomavírus (HPV) pozitív résztvevőt vesznek fel. A HPV státusz meghatározása retrospektív kiértékeléssel történik, polimeráz láncreakció vagy p16 alapú vizsgálatokkal.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: Azok a résztvevők, akiknél az irinotekán és oxaliplatin alapú kemoterápia alatt vagy után előrehaladott, vagy nem alkalmasak arra, és akik legalább 1 korábbi szisztémás terápiára nem reagáltak, amely anti-EGFR antitestet, például cetuximabot vagy panitumumabot tartalmazott. .

     2. K-Ras mutáns: Azok a résztvevők, akiknél az irinotekán és oxaliplatin alapú kemoterápia (± bevacizumab) alatt vagy után előrehaladott, vagy nem alkalmasak arra. Legfeljebb 4 korábbi terápiás séma engedélyezett áttétes betegség esetén.

        • Archívum:

• A résztvevőknek lehetővé kell tenniük a meglévő formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) archív tumorminta, akár blokk, akár festetlen tárgylemezek beszerzését.

  * Daganat biopszia:

• A következő résztvevőpopulációknak legalább egy olyan lézióval kell rendelkezniük, amely alkalmasnak tekinthető biopsziás vizsgálatra, és hajlandónak kell lenniük beleegyezést adni a biopsziás mintákhoz. A helyileg hozzáférhető léziók tumorbiopsziájának kísérlete szükséges ezeknek a résztvevőknek:

  1. Dózisemelés az első kohorsztól kezdve.
  2. A dózisemelésben részt vevő háttérkitöltés: a további résztvevők, akik a dózisemelésbe a maximálisan tolerált dózis (MTD) alatti vagy megfelelő dózisszinten jelentkeztek.

  3. A kohorszbővítési szakasz minden résztvevője.

     • Laboratóriumi jellemzők:

• A következő elfogadható laboratóriumi paraméterek:

  1. Albumin ≥ 3,0 g/dl
  2. Thrombocytaszám ≥ 75 × 103/μL
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  4. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 × 103/μL
  5. Alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 × a normálérték felső határa (ULN); májmetasztázisos résztvevők esetében az ALT és AST ≤ 5 × ULN
  6. Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás résztvevőket, akik akkor jelentkezhetnek, ha a konjugált bilirubin a normál határokon belül van.

  7. Kreatinin < 1,8 mg/dl, vagy a számított vagy mért kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc.

     • Reprodukciós jellemzők:
• A fogamzóképes korú női résztvevőknél (nem műtétileg sterilizált és a menarche és 1 év posztmenopauza között) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt 72 órán belül. A fogamzóképes korú női résztvevőknek hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási forma alkalmazására a vizsgálat során, a szűréstől kezdve az MVC-101 (TAK-186) utolsó adagját követő 90 napig. A hatékony fogamzásgátlás példái a fogamzásgátló tabletták, a fogamzásgátló tapasz (pl. Ortho Evra), a NuvaRing, az IUD, a női óvszer, a spermiciddel ellátott rekeszizom, a méhnyak sapka, a szexuális partner óvszer használata, dokumentált steril szexuális partner vagy dokumentált bizonyíték műtéti sterilizálás legalább 6 hónappal a szűrés előtt (például petevezeték lekötés vagy méheltávolítás). Az absztinencia elfogadható, ha a résztvevő számára ez a bevett és preferált fogamzásgátló módszer.

• A fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek a beleegyezés időpontjától az MVC-101 (TAK-186) abbahagyását követő 90 napig akadálymentes fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és ezalatt az időszak alatt nem adományozhatnak spermát. Ezen túlmenően a férfi résztvevők partnereikkel is alkalmazniuk kell fogamzásgátlást (a női résztvevők esetében dokumentált módon) ugyanennyi ideig.

  * Korábbi Checkpoint Inhibitor terápia:

• Azoknak a résztvevőknek, akik korábban immunellenőrzési pontot kaptak a beiratkozás előtt, az ellenőrzőpont-inhibitor immunológiai toxicitásának ≤ 1-re vagy az alapvonalra kell feloldódnia.

• A tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokat kezelni kell, legalább 14 napig tünetmentesnek kell lenniük, és a beiratkozáskor meg kell felelniük a következőknek:

  1. A központi idegrendszeri betegségek egyidejű kezelése (pl. műtét, sugárzás, ≥ 10 mg prednizon/nap vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidok) nincs.
  2. Nincs egyidejű leptomeningealis betegség vagy kötélkompresszió.

Főbb kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akiknek kórtörténetében ismert autoimmun betegség szerepel, kivéve:

  1. Vitiligo.
  2. Az MVC-101 (TAK-186) beadása előtt több mint 1 évig szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör.
  3. Az anamnézisben szereplő Graves-kór a résztvevők euthyreosisában szenvedtek több mint 4 hétig.
  4. Pajzsmirigypótlással kezelt hypothyreosis.
  5. Alopecia.
• Súlyos műtét vagy traumás sérülés az MVC-101 (TAK-186) első adagja előtt 8 héten belül.
• Műtétből vagy sérülésből származó be nem gyógyult sebek.
• Sugárterápia < 2 héttel az MVC-101 (TAK-186) megkezdése előtt.
• Kezelés > 10 mg/nap prednizonnal (vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 7 napon belül. Helyi, szemészeti, inhalációs vagy nazális beadásra szánt szteroidok megengedettek.

• Előzetes terápia az alábbi időkereten belül az MVC-101 (TAK-186) tervezett megkezdése előtt az alábbiak szerint:

  1. Citotoxikus kemoterápia, kis molekulájú inhibitorok, sugárzás, intervenciós radiológiai eljárások vagy hasonló vizsgálati terápiák: ≤ 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
  2. Monoklonális antitestek, antitest-gyógyszer konjugátumok, radioimmunkonjugátumok vagy hasonló vizsgálati terápiák: ≤ 4 hét.
  3. Hormonok egyidejű alkalmazása a kasztrációra érzékeny prosztatarákban szenvedő betegek tesztoszteronszintjének fenntartásához vagy a rákkal nem összefüggő állapotok (pl. inzulin cukorbetegség kezelésére, hormonpótló terápia) esetén elfogadható. A biszfoszfonátok megengedettek a csontmetasztázisok (pl. mell- vagy prosztatarák) támogató kezelésében.

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

  1. Szívinfarktus vagy instabil angina < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
  2. Klinikailag jelentős szívritmuszavar (például hemodinamikai instabilitás lehetőségével).
  3. Nem kontrollált magas vérnyomás: szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm.
  4. Tüdőembólia, stroke vagy tranziens ischaemiás roham < 6 hónappal az MVC-101 (TAK-186) megkezdése előtt.
  5. QTcF (Fridericia korrekció) megnyúlás > 480 msec.
  6. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III-IV. osztály).
  7. Pericarditis/klinikailag jelentős szívburok effúzió.
  8. Szívizomgyulladás.
  9. A vasculitis nem oldódott meg 6 hónappal az MVC-101 (TAK-186) kezelés megkezdése előtt.

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, beleértve:

  1. Gasztrointesztinális perforáció < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. A résztvevőknek dokumentált bizonyítékokkal kell rendelkezniük (pl. felső endoszkópia, kolonoszkópia) a korábbi perforáció teljesen gyógyult területéről.
  2. Emésztőrendszeri vérzés < 2 hónappal a vizsgált gyógyszer beadása előtt. A résztvevőknek dokumentált bizonyítékokkal kell rendelkezniük (pl. felső endoszkópia, kolonoszkópia) a korábbi vérzés teljes gyógyult területéről.
  3. Pancreatitis < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt. A résztvevők CT-vizsgálatának negatívnak kell lennie a fennmaradó betegség vagy a normál hasnyálmirigy-enzim-szintek kimutatására több mint 4 hétig az MVC-101 (TAK-186) megkezdése előtt.
  4. A divertikulitisz fellángolása < 2 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Az MVC-101 (TAK-186) megkezdése előtt a résztvevőknek negatív CT-vizsgálattal kell rendelkezniük a fennmaradó betegség bizonyítéka miatt.
  5. Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás anamnézisében.
• Gyulladásos folyamat, amely az első vizsgálati adagtól számított ≥ 4 hétig nem szűnt meg. A krónikus, alacsony fokú gyulladásos folyamatokban, például sugárzás által kiváltott tüdőgyulladásban szenvedőket az időtartamtól függetlenül kizárják.
• Klinikailag jelentős tüdőkárosodás (pl. folyamatos kiegészítő oxigénigény).
• Aktív vírusos, bakteriális vagy szisztémás gombás fertőzés, amely parenterális kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül. A szisztémás antivirális, gombaellenes vagy antibakteriális terápiát > 1 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt be kell fejezni. Az antimikrobiális profilaxis (pl. pneumocystis carinii fertőzés esetén) folytathatja az antimikrobiális szert ebből a célból.
• Vakcinázás bármely élő vírus vakcinával a vizsgálati gyógyszer beadásának megkezdése előtt 4 héten belül, vagy vakcinázás más vakcinákkal 2 héttel a vizsgálati gyógyszer beadásának megkezdése előtt. Az éves inaktivált influenza elleni védőoltás megengedett.
• Olyan résztvevők, akikről ismert, hogy humán immunhiány vírus pozitívak, vagy akikről ismert, hogy hepatitis B vagy C pozitívak. A hepatitis C miatt kezelt résztvevők vírustiterének legalább 2 évig 0-nak kell lennie ahhoz, hogy jogosultak legyenek. A nem kimutatható vagy ≤ 500 NE hepatitis B vírustiterű hepatitis B-ben szenvedő résztvevők jogosultak. Az ismert hepatitis B-vel rendelkező HCC résztvevőket kizárják, függetlenül a hepatitis B vírustiterétől.
• Második elsődleges invazív rosszindulatú daganat, amely ≥ 1 évig nem remisszióban van. Ez alól kivételt képez a nem melanómás bőrrák, a méhnyak in situ karcinóma, a lokalizált prosztatarák (Gleason-pontszám ≤ 7), a reszekált melanoma in situ, vagy bármely rosszindulatú daganat, amelyet indolensnek tekintenek, és soha nem igényelnek terápiát, kivéve az indolens limfómákat.
• Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai alapállapot, amely kizárja a beleegyezés megértését és megadását, vagy rontja a résztvevő azon képességét, hogy megkapja vagy elviselje a tervezett kezelést.
• Ismert túlérzékenység az MVC-101-gyel (TAK-186) vagy bármely segédanyaggal (trehalóz, hisztidin, arginin vagy poliszorbát-80) szemben, amelyet a gyógyszer vagy a hígítószer tartalmaz.
• A vizsgálati helyszín személyzete vagy a tanulmányhoz közvetlenül kapcsolódó szponzorszemélyzet.
• Foglyok vagy más személyek, akiket önkéntelenül fogva tartanak.
• Bármilyen egészségügyi vagy nem egészségügyi probléma, amely ellenjavallja a résztvevőnek a vizsgálatban való részvételét, vagy megzavarná a vizsgálat eredményeit.
• Szoptató női résztvevők.