Uno studio su MVC-101 (noto anche come TAK-186) negli adulti con cancro avanzato o metastatico

Criteri chiave di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Capacità di fornire il consenso informato e la documentazione del consenso informato prima dell'inizio di eventuali test o procedure relativi allo studio che non fanno parte dello standard di cura per la malattia del partecipante. I partecipanti devono inoltre essere disposti e in grado di rispettare le procedure di studio, inclusa l'acquisizione di specifici campioni di ricerca.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 e documentata mediante tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica (MRI). Le definizioni per le lesioni misurabili sono le stesse nei criteri RECIST convenzionali e modificati. Le lesioni cutanee o sottocutanee devono essere misurabili con calibri. Le lesioni da utilizzare come malattia misurabile ai fini della valutazione della risposta devono a) non risiedere in un campo che è stato sottoposto a precedente radioterapia, o b) hanno dimostrato una chiara evidenza di progressione radiografica dal completamento della precedente radioterapia e prima dello studio iscrizione.

  • Tipi di istologia tumorale:

• L'escalation della dose inizierà con l'arruolamento iniziale di partecipanti con tumori istologicamente provati, non resecabili, localmente avanzati o metastatici che, sulla base di precedenti studi di letteratura, sono considerati esprimere il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). I partecipanti avranno esaurito tutte le terapie approvate disponibili con beneficio clinico dimostrato (come elencato di seguito) o non saranno idonei per la terapia standard.

  * Tumori di espansione di coorte:

• - Partecipanti con neoplasie maligne istologicamente provate, non resecabili, localmente avanzate o metastatiche per i quali non è disponibile una terapia approvata con beneficio clinico dimostrato o non sono ammissibili o intolleranti alla terapia standard (tranne nei casi in cui la terapia delineata non è disponibile) come elencato di seguito:

  1. NSCLC che è progredito durante o dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino e una terapia anti-PDx per malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica. Il NSCLC che ospita una mutazione attivante di EGFR o un riarrangiamento di ALK deve essere progredito dopo la terapia mirata per EGFR o ALK in aggiunta al trattamento con chemioterapia a base di platino (a meno che non sia idoneo/intollerante alla terapia a base di platino).

  2. HNSCC che è progredito durante o dopo il trattamento con un anti-PDx (a meno che non sia idoneo, ad es. partecipanti che hanno fallito la chemioterapia e PD-L1 CPS <1) e chemioterapia a base di platino (a meno che non siano idonei/intolleranti alla chemioterapia a base di platino) per malattia metastatica o ricorrente.

     1. I partecipanti con tumori dell'esofago superiore o delle ghiandole salivari non saranno considerati come HNSCC.
     2. Sono ammissibili i partecipanti che rifiutano la resezione radicale per malattia ricorrente in cui l'intervento chirurgico comporterebbe grave morbilità. Il motivo del rifiuto sarà riportato nel case report form (CRF).
     3. Saranno arruolati un minimo di 6 partecipanti positivi al papillomavirus umano (HPV). Lo stato dell'HPV sarà determinato mediante valutazione retrospettiva utilizzando la reazione a catena della polimerasi o saggi basati su p16.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: partecipanti che hanno progredito durante o dopo, o non sono idonei per, la chemioterapia a base di irinotecan e oxaliplatino e che sono recidivati ​​o refrattari ad almeno 1 precedente terapia sistemica che includeva un anticorpo anti-EGFR, come cetuximab o panitumumab .

     2. Mutante K-Ras: partecipanti che sono progrediti durante o dopo, o non sono idonei per la chemioterapia a base di irinotecan e oxaliplatino (± bevacizumab). Non sono consentiti più di 4 regimi terapeutici precedenti per la malattia metastatica.

        • Tessuto d'archivio:

• I partecipanti devono consentire l'acquisizione del campione di tumore d'archivio esistente fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), un blocco o vetrini non colorati.

  * Biopsia tumorale:

• Le seguenti popolazioni di partecipanti devono avere almeno una lesione considerata suscettibile di essere sottoposta a biopsia ed essere disposti a fornire il consenso per i campioni bioptici. Per questi partecipanti sarà richiesto un tentativo di biopsia tumorale di lesioni accessibili localmente:

  1. Escalation della dose a partire dalla prima coorte.
  2. Backfill partecipanti a Dose Escalation: i partecipanti aggiuntivi iscritti a Dose Escalation a un livello di dose ritenuto inferiore o alla dose massima tollerata (MTD).

  3. Tutti i partecipanti alla fase di espansione della coorte.

     • Caratteristiche del laboratorio:

• Parametri di laboratorio accettabili come segue:

  1. Albumina ≥ 3,0 g/dL
  2. Conta piastrinica ≥ 75 × 103/μL
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  4. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 103/μL
  5. Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN); per i partecipanti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN
  6. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert, che possono iscriversi se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali.

  7. Creatinina < 1,8 mg/dL o clearance della creatinina calcolata o misurata ≥ 30 mL/min.

     • Caratteristiche riproduttive:
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 forme di contraccezione durante lo studio, a partire dallo Screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di MVC-101 (TAK-186). Esempi di contraccezione efficace sono la pillola anticoncezionale, il cerotto anticoncezionale (ad es. Ortho Evra), NuvaRing, IUD, preservativo femminile, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale, uso di un preservativo da parte del partner sessuale, partner sessuale sterile documentato o prova documentata di sterilizzazione chirurgica almeno 6 mesi prima dello screening (ad esempio, legatura delle tube o isterectomia). L'astinenza è accettabile se questo è il metodo contraccettivo stabilito e preferito per il partecipante.

• I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare la contraccezione di barriera dal momento del consenso fino a 90 giorni dopo l'interruzione di MVC-101 (TAK-186) e non devono donare sperma durante questo periodo. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile dovrebbero anche fare in modo che i loro partner utilizzino la contraccezione (come documentato per le partecipanti di sesso femminile) per lo stesso periodo di tempo.

  * Precedente terapia con inibitori del checkpoint:

• I partecipanti che hanno precedentemente ricevuto un checkpoint immunitario prima dell'arruolamento devono avere la tossicità immuno-correlata dell'inibitore del checkpoint risolta al grado ≤ 1 o al basale

• Le metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere state trattate, essere asintomatiche per ≥ 14 giorni e soddisfare quanto segue al momento dell'arruolamento:

  1. Nessun trattamento concomitante per la malattia del SNC (ad es. Chirurgia, radioterapia, corticosteroidi ≥ 10 mg di prednisone / die o equivalente).
  2. Nessuna concomitante malattia leptomeningea o compressione midollare.

Criteri chiave di esclusione:

• Partecipanti con una storia di malattia autoimmune nota ad eccezione di:

  1. Vitiligine.
  2. Psoriasi che non richiede trattamento sistemico per> 1 anno prima di ricevere MVC-101 (TAK-186).
  3. Storia della malattia di Graves nei partecipanti ora eutiroidei da> 4 settimane.
  4. Ipotiroidismo gestito dalla sostituzione della tiroide.
  5. Alopecia.
• Chirurgia maggiore o lesione traumatica entro 8 settimane prima della prima dose di MVC-101 (TAK-186).
• Ferite non cicatrizzate da interventi chirurgici o lesioni.
• Radioterapia <2 settimane prima dell'inizio di MVC-101 (TAK-186).
• Trattamento con > 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 7 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio. Sono consentiti steroidi per somministrazione topica, oftalmica, inalatoria o nasale.

• Terapia precedente entro il seguente lasso di tempo prima dell'inizio pianificato di MVC-101 (TAK-186) come segue:

  1. Chemioterapia citotossica, inibitori di piccole molecole, radiazioni, procedura di radiologia interventistica o terapie sperimentali simili: ≤ 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.
  2. Anticorpi monoclonali, coniugati anticorpo-farmaco, radioimmunoconiugati o terapie sperimentali simili: ≤ 4 settimane.
  3. L'uso concomitante di ormoni per mantenere i livelli castrati di testosterone nei partecipanti con carcinoma prostatico sensibile alla castrazione o per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, insulina per il diabete, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. I bifosfonati sono consentiti per la terapia di supporto delle metastasi ossee (ad es. Cancro al seno o alla prostata).

• Malattie cardiovascolari/vascolari clinicamente significative tra cui:

  1. Infarto del miocardio o angina instabile <6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
  2. Aritmia cardiaca clinicamente significativa (ad esempio, con potenziale instabilità emodinamica).
  3. Ipertensione incontrollata: pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg.
  4. Embolia polmonare, ictus o attacco ischemico transitorio <6 mesi prima dell'inizio di MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF (correzione Fridericia) prolungamento > 480 msec.
  6. Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III-IV della New York Heart Association).
  7. Pericardite/versamento pericardico clinicamente significativo.
  8. Miocardite.
  9. Vasculite non risolta <6 mesi prima dell'inizio di MVC-101 (TAK-186).

• Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi tra cui:

  1. Perforazione gastrointestinale <6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio. I partecipanti devono avere prove documentate (ad esempio, endoscopia superiore, colonscopia) dell'area completamente guarita della precedente perforazione.
  2. Sanguinamento gastrointestinale <2 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio. I partecipanti devono avere prove documentate (ad esempio, endoscopia superiore, colonscopia) dell'area completamente guarita di precedente sanguinamento.
  3. Pancreatite <6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio. I partecipanti devono avere una scansione TC negativa per l'evidenza di malattia residua o livelli normali di enzimi pancreatici per> 4 settimane prima dell'inizio di MVC-101 (TAK-186).
  4. Riacutizzazione della diverticolite < 2 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio. I partecipanti devono avere una scansione TC negativa per l'evidenza della malattia residua prima dell'inizio di MVC-101 (TAK-186).
  5. Storia della malattia di Crohn o colite ulcerosa.
• Processo infiammatorio che non si è risolto per ≥ 4 settimane dalla data della prima dose dello studio. I partecipanti con processi infiammatori cronici di basso grado come la polmonite indotta da radiazioni sono esclusi indipendentemente dalla durata.
• Compromissione polmonare clinicamente significativa (per es., necessità di ossigeno supplementare su base continuativa).
• - Infezione fungina virale, batterica o sistemica attiva che richieda trattamento parenterale entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia sistemica antivirale, antimicotica o antibatterica deve essere completata > 1 settimana prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. La profilassi antimicrobica (ad esempio, per l'infezione da pneumocystis carinii) può continuare l'antimicrobico a tale scopo.
• Vaccinazione con qualsiasi vaccino con virus vivo entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio o vaccinazione con altri vaccini 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. È consentita la vaccinazione antinfluenzale annuale inattivata.
• - Partecipanti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana o noti per essere positivi all'epatite B o C. I partecipanti trattati per l'epatite C devono avere titoli virali di 0 per ≥ 2 anni per essere idonei. Sono idonei i partecipanti con epatite B con titoli virali di epatite B non rilevabili o ≤ 500 UI. I partecipanti all'HCC con storia nota di epatite B sono esclusi, indipendentemente dai titoli virali dell'epatite B.
• Secondo tumore maligno primario invasivo non in remissione da ≥ 1 anno. Le eccezioni includono carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico localizzato (punteggio di Gleason ≤ 7), melanoma resecato in situ o qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non richiede mai terapia, ad eccezione dei linfomi indolenti.
• Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante che precluderebbe la comprensione e la prestazione del consenso informato o comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento pianificato.
• Ipersensibilità nota a MVC-101 (TAK-186) o a qualsiasi eccipiente (trealosio, istidina, arginina o polisorbato-80) contenuto nella formulazione del farmaco o del diluente.
• Personale investigativo del sito o personale dello Sponsor direttamente affiliato a questo studio.
• Detenuti o altre persone che sono involontariamente detenute.
• Qualsiasi problema medico o non medico che possa controindicare la partecipazione del partecipante allo studio o confondere i risultati dello studio.
• Partecipanti di sesso femminile che allattano al seno.