Studie MVC-101 (také známého jako TAK-186) u dospělých s pokročilou nebo metastatickou rakovinou

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dokumentaci informovaného souhlasu před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní péče o nemoc účastníka. Účastníci musí být také ochotni a schopni dodržovat studijní postupy, včetně pořízení specifikovaných výzkumných vzorků.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 a dokumentované počítačovou tomografií (CT) a/nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI). Definice měřitelných lézí jsou stejné v konvenčních i modifikovaných kritériích RECIST. Kožní nebo subkutánní léze musí být měřitelné posuvným měřítkem. Léze, které mají být použity jako měřitelné onemocnění pro účely hodnocení odezvy, se musí buď a) nenacházet v oblasti, která byla podrobena předchozí radioterapii, nebo b) od ukončení předchozí radioterapie a před studií vykazovat jasný důkaz radiografické progrese zápis.

  • Typy histologie nádoru:

• Eskalace dávky bude zahájena prvotním zařazením účastníků s histologicky prokázanými, neresekabilními, lokálně pokročilými nebo metastatickými rakovinami, u kterých se na základě dřívějších literárních studií předpokládá, že exprimují receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Účastníci buď vyčerpají všechny dostupné schválené terapie s prokázaným klinickým přínosem (jak je uvedeno níže), nebo nebudou způsobilí pro standardní terapii.

  * Nádory s expanzí kohorty:

• Účastníci s histologicky prokázanými, neresekabilními, lokálně pokročilými nebo metastazujícími maligními novotvary, pro které není dostupná schválená terapie s prokázaným klinickým přínosem nebo jsou nezpůsobilí či netolerují standardní léčbu (kromě případů, kdy nastíněná terapie není dostupná), jak je uvedeno níže:

  1. NSCLC, který progredoval během nebo po léčbě chemoterapií na bázi platiny a anti-PDx terapií pro neresekovatelné, lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. NSCLC nesoucí aktivační mutaci EGFR nebo přeuspořádání ALK musí progredovat po dostupné cílené terapii EGFR nebo ALK navíc k léčbě chemoterapií na bázi platiny (pokud není vhodné/netolerovat terapii na bázi platiny).

  2. HNSCC, která progredovala během nebo po léčbě anti-PDx (pokud není způsobilá, např. účastníci, u kterých selhala chemoterapie a PD-L1 CPS < 1) a chemoterapie na bázi platiny (pokud nejsou způsobilí/netolerují chemoterapii na bázi platiny) pro metastatické nebo recidivující onemocnění.

     1. Účastníci s nádory horní části jícnu nebo slinných žláz nebudou považováni za HNSCC.
     2. Účastníci, kteří odmítají radikální resekci pro recidivující onemocnění, kde by operace vedla k těžké morbiditě, jsou způsobilí. Důvod odmítnutí bude uveden ve formuláři případové zprávy (CRF).
     3. Zapsáno bude minimálně 6 účastníků pozitivních na lidský papilomavirus (HPV). Stav HPV bude určen retrospektivním vyhodnocením buď pomocí polymerázové řetězové reakce nebo testů založených na p16.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: Účastníci, kteří progredovali během nebo po chemoterapii založené na irinotekanu i oxaliplatině, nebo pro ně nejsou vhodní a kteří relabují nebo jsou refrakterní na alespoň 1 předchozí systémovou léčbu, která zahrnovala protilátku proti EGFR, jako je cetuximab nebo panitumumab .

     2. Mutant K-Ras: Účastníci, kteří progredovali během nebo po chemoterapii na bázi irinotekanu i oxaliplatiny (± bevacizumab), nebo pro ni nejsou způsobilí. Pro metastatické onemocnění nejsou povoleny více než 4 předchozí terapeutické režimy.

        • Archivní papír:

• Účastníci musí umožnit získání existujícího archivního vzorku nádoru fixovaného v parafínu (FFPE) ve formě bloku nebo nebarvených sklíček.

  * Biopsie nádoru:

• Následující populace účastníků musí mít alespoň jednu lézi, která je považována za schopnou biopsie, a musí být ochotny poskytnout souhlas s odběrem vzorků biopsie. Pokus o biopsii nádoru lokálně dostupných lézí bude vyžadován pro tyto účastníky:

  1. Eskalace dávky začínající v první kohortě.
  2. Účastníci backfill ve eskalaci dávky: další účastníci zapsaní do eskalace dávky na úrovni dávky považované za nižší nebo na maximální tolerované dávce (MTD).

  3. Všichni účastníci fáze rozšiřování kohorty.

     • Laboratorní vlastnosti:

• Přijatelné laboratorní parametry jsou následující:

  1. Albumin ≥ 3,0 g/dl
  2. Počet krevních destiček ≥ 75 × 103/μL
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  4. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 103/μl
  5. Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × horní hranice normy (ULN); pro účastníky s jaterními metastázami, ALT a AST ≤ 5 × ULN
  6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích.

  7. Kreatinin < 1,8 mg/dl nebo vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.

     • Reprodukční vlastnosti:
• Účastnice ve fertilním věku (nechirurgicky sterilizované a mezi menarché a 1 rokem po menopauze) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 formy antikoncepce v průběhu studie, počínaje Screeningem až po 90 dní po poslední dávce MVC-101 (TAK-186). Příklady účinné antikoncepce jsou antikoncepční pilulky, antikoncepční náplast (např. Ortho Evra), NuvaRing, IUD, ženský kondom, membrána se spermicidem, cervikální čepice, použití kondomu sexuálním partnerem, zdokumentovaný sterilní sexuální partner nebo zdokumentovaný důkaz chirurgická sterilizace alespoň 6 měsíců před screeningem (např. podvázání vejcovodů nebo hysterektomie). Abstinence je přijatelná, pokud je to pro účastníka zavedená a preferovaná metoda antikoncepce.

• Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí používat bariérovou antikoncepci od doby souhlasu do 90 dnů po vysazení MVC-101 (TAK-186) a během tohoto období nesmí darovat sperma. Kromě toho by mužští účastníci měli mít také své partnerky, aby užívaly antikoncepci (jak je zdokumentováno u žen) po stejnou dobu.

  * Předchozí terapie inhibitorem Checkpoint:

• Účastníci, kteří již dříve podstoupili imunitní kontrolní bod před zařazením, musí mít imunitně podmíněnou toxicitu inhibitoru kontrolního bodu vyřešenou buď na stupeň ≤ 1, nebo na výchozí hodnotu

• Symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) musí být léčeny, musí být asymptomatické po dobu ≥ 14 dnů a v době zařazení musí splňovat následující podmínky:

  1. Žádná současná léčba onemocnění CNS (např. operace, ozařování, kortikosteroidy ≥ 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent).
  2. Žádné souběžné leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy.

Klíčová kritéria vyloučení:

• Účastníci s anamnézou známého autoimunitního onemocnění s výjimkou:

  1. vitiligo.
  2. Psoriáza nevyžadující systémovou léčbu déle než 1 rok před podáním MVC-101 (TAK-186).
  3. Historie Gravesovy choroby u účastníků nyní euthyroidních po dobu > 4 týdnů.
  4. Hypotyreóza řízená náhradou štítné žlázy.
  5. Alopecie.
• Velký chirurgický zákrok nebo traumatické poranění během 8 týdnů před první dávkou MVC-101 (TAK-186).
• Nezhojené rány po operaci nebo úrazu.
• Radiační terapie < 2 týdny před zahájením MVC-101 (TAK-186).
• Léčba > 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo jiných imunosupresivních léků denně během 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Steroidy pro topické, oftalmologické, inhalační nebo nazální podávání jsou povoleny.

• Předchozí terapie v následujícím časovém rámci před plánovaným zahájením MVC-101 (TAK-186) takto:

  1. Cytotoxická chemoterapie, malomolekulární inhibitory, ozařování, intervenční radiologický postup nebo podobné výzkumné terapie: ≤ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
  2. Monoklonální protilátky, konjugáty protilátka-lék, radioimunokonjugáty nebo podobné výzkumné terapie: ≤ 4 týdny.
  3. Současné užívání hormonů buď k udržení kastračních hladin testosteronu u účastníků s rakovinou prostaty citlivou na kastraci nebo pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes, hormonální substituční terapie) je přijatelné. Bisfosfonáty jsou povoleny pro podpůrnou péči o kostní metastázy (např. rakovinu prsu nebo prostaty).

• Klinicky významné kardiovaskulární/vaskulární onemocnění včetně:

  1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem.
  2. Klinicky významná srdeční arytmie (např. s potenciálem hemodynamické nestability).
  3. Nekontrolovaná hypertenze: systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 100 mmHg.
  4. Plicní embolie, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka < 6 měsíců před zahájením léčby MVC-101 (TAK-186).
  5. Prodloužení QTcF (korekce Fridericia) > 480 msec.
  6. Městnavé srdeční selhání (třída III-IV podle New York Heart Association).
  7. Perikarditida/klinicky významný perikardiální výpotek.
  8. Myokarditida.
  9. Vaskulitida neustoupila < 6 měsíců před zahájením MVC-101 (TAK-186).

• Klinicky významné gastrointestinální poruchy včetně:

  1. Gastrointestinální perforace < 6 měsíců před podáním studovaného léku. Účastníci musí mít zdokumentovaný důkaz (např. horní endoskopie, kolonoskopie) o zcela zhojené oblasti předchozí perforace.
  2. Gastrointestinální krvácení < 2 měsíce před podáním studovaného léku. Účastníci musí mít zdokumentovaný důkaz (např. horní endoskopie, kolonoskopie) o zcela zhojené oblasti předchozího krvácení.
  3. Pankreatitida < 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem. Účastníci musí mít negativní CT sken pro důkaz zbývajícího onemocnění nebo normální hladiny pankreatických enzymů po dobu > 4 týdnů před zahájením MVC-101 (TAK-186).
  4. Vzplanutí divertikulitidy < 2 měsíce před podáním studovaného léku. Účastníci musí mít před zahájením MVC-101 (TAK-186) negativní CT sken na důkaz zbývajícího onemocnění.
  5. Anamnéza Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy.
• Zánětlivý proces, který neustoupil po dobu ≥ 4 týdnů od data první studijní dávky. Účastníci s chronickými zánětlivými procesy nízkého stupně, jako je radiace indukovaná pneumonitida, jsou vyloučeni bez ohledu na dobu trvání.
• Klinicky významný plicní kompromis (např. požadavek na kontinuální doplňkový kyslík).
• Aktivní virová, bakteriální nebo systémová plísňová infekce vyžadující parenterální léčbu během 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Systémová antivirová, antifungální nebo antibakteriální terapie musí být dokončena > 1 týden před zahájením podávání studovaného léku. Antimikrobiální profylaxe (např. pro infekci pneumocystis carinii) může za tímto účelem pokračovat v antimikrobiální profylaxi.
• Vakcinace jakoukoliv vakcínou s živým virem během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku nebo vakcinace jinými vakcínami 2 týdny před zahájením podávání studovaného léku. Inaktivované každoroční očkování proti chřipce je povoleno.
• Účastníci, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience nebo o kterých je známo, že jsou pozitivní na hepatitidu B nebo C. Účastníci léčení na hepatitidu C musí mít virové titry 0 po dobu ≥ 2 let, aby byli způsobilí. Účastníci s hepatitidou B s nedetekovatelnými nebo ≤ 500 IU titry viru hepatitidy B jsou způsobilí. Účastníci HCC se známou anamnézou hepatitidy B jsou vyloučeni, bez ohledu na titry viru hepatitidy B.
• Druhá primární invazivní malignita není v remisi po dobu ≥ 1 roku. Mezi výjimky patří nemelanomový karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ, lokalizovaný karcinom prostaty (Gleasonovo skóre ≤ 7), resekovaný melanom in situ nebo jakákoli malignita považovaná za indolentní a nikdy nevyžadující terapii, s výjimkou indolentních lymfomů.
• Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by bránil porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu nebo by zhoršoval schopnost účastníka přijmout nebo tolerovat plánovanou léčbu.
• Známá přecitlivělost na MVC-101 (TAK-186) nebo kteroukoli pomocnou látku (trehalózu, histidin, arginin nebo polysorbát-80) obsaženou ve formulaci léčiva nebo ředidla.
• Zaměstnanci vyšetřovacího místa nebo zaměstnanci sponzora přímo napojení na tuto studii.
• Vězni nebo jiné osoby, které jsou nedobrovolně zadrženy.
• Jakýkoli lékařský nebo nelékařský problém, který by kontraindikoval účast účastníka ve studii nebo zkreslil výsledky studie.
• Účastnice, které kojí.