Исследование MVC-101 (также известного как TAK-186) у взрослых с запущенным или метастатическим раком

Ключевые критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
• Возможность предоставить информированное согласие и документирование информированного согласия до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта лечения заболевания участника. Участники также должны быть готовы и способны соблюдать процедуры исследования, включая получение определенных исследовательских образцов.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 и подтверждено компьютерной томографией (КТ) и/или магнитно-резонансной томографией (МРТ). Определения измеримых поражений одинаковы в обычных и модифицированных критериях RECIST. Кожные или подкожные поражения должны быть измерены штангенциркулем. Поражения, которые следует использовать в качестве измеримого заболевания для целей оценки ответа, должны либо а) не находиться в поле, которое ранее подвергалось лучевой терапии, либо б) демонстрировать явные рентгенологические признаки прогрессирования с момента завершения предшествующей лучевой терапии и до исследования. зачисление.

  • Типы гистологии опухолей:

• Повышение дозы начнется с первоначального набора участников с гистологически доказанным, нерезектабельным, местнораспространенным или метастатическим раком, который на основании предыдущих литературных исследований считается экспрессирующим рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Участники либо исчерпают все доступные утвержденные методы лечения с доказанной клинической эффективностью (как указано ниже), либо не будут иметь права на стандартную терапию.

  * Опухоли расширения когорты:

• Участники с гистологически доказанными, нерезектабельными, местно-распространенными или метастатическими злокачественными новообразованиями, для которых не существует одобренной терапии с доказанной клинической эффективностью или которые не подходят или не переносят стандартную терапию (за исключением случаев, когда описанная терапия недоступна), как указано ниже:

  1. Немелкоклеточный рак легкого, который прогрессировал во время или после лечения химиотерапией на основе платины и анти-PDx терапией по поводу нерезектабельного, местно-распространенного или метастатического заболевания. Немелкоклеточный рак легкого с активирующей мутацией EGFR или перестройкой ALK должен прогрессировать после доступной таргетной терапии EGFR или ALK в дополнение к лечению химиотерапией на основе платины (за исключением случаев неприемлемости/непереносимости терапии на основе платины).

  2. HNSCC, который прогрессировал во время или после лечения анти-PDx (за исключением случаев неприемлемого, например, участники, не прошедшие химиотерапию и PD-L1 CPS < 1) и химиотерапию на основе платины (за исключением случаев неприемлемости/непереносимости химиотерапии на основе платины) по поводу метастатического или рецидивирующего заболевания.

     1. Участники с опухолями верхних отделов пищевода или слюнных желез не будут рассматриваться как HNSCC.
     2. Участники, которые отказываются от радикальной резекции по поводу рецидива заболевания, когда операция может привести к тяжелым осложнениям, имеют право на участие. Причина отказа будет указана в регистрационной форме (CRF).
     3. Будет зачислено минимум 6 участников с положительным результатом на вирус папилломы человека (ВПЧ). Статус ВПЧ будет определяться ретроспективной оценкой с использованием либо полимеразной цепной реакции, либо анализов на основе p16.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: участники с прогрессированием во время или после химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина или не подходящие для химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, у которых рецидив или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующей системной терапии, которая включала антитело против EGFR, такое как цетуксимаб или панитумумаб. .

     2. Мутант K-Ras: участники, у которых наблюдается прогрессирование во время или после химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина (± бевацизумаб), или которые не подходят для нее. Допускается не более 4 предшествующих терапевтических режимов при метастатическом заболевании.

        • Архивная ткань:

• Участники должны разрешить получение существующего фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE) архивного образца опухоли, либо блока, либо неокрашенных предметных стекол.

  * Биопсия опухоли:

• Следующие группы участников должны иметь по крайней мере одно поражение, которое считается пригодным для биопсии, и быть готовыми дать согласие на получение образцов биопсии. Этим участникам потребуется попытка биопсии опухоли локально доступных поражений:

  1. Увеличение дозы начинается с первой когорты.
  2. Участники обратной засыпки в повышении дозы: дополнительные участники, зачисленные в повышение дозы на уровне дозы, который считается ниже, или на максимально переносимой дозе (MTD).

  3. Все участники фазы расширения когорты.

     • Особенности лаборатории:

• Приемлемые лабораторные параметры следующие:

  1. Альбумин ≥ 3,0 г/дл
  2. Количество тромбоцитов ≥ 75 × 103/мкл
  3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  4. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 103/мкл
  5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × верхний предел нормы (ВГН); для участников с метастазами в печень, АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН
  6. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением участников с синдромом Жильбера, которые могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин находится в пределах нормы.

  7. Креатинин < 1,8 мг/дл или расчетный или измеренный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.

     • Репродуктивные особенности:
• Женщины-участницы детородного возраста (не прошедшие хирургическую стерилизацию и в период между менархе и 1 годом постменопаузы) должны пройти отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала введения исследуемого препарата. Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы использовать 2 формы контрацепции на протяжении всего исследования, начиная с скрининга и заканчивая 90 днями после последней дозы MVC-101 (TAK-186). Примерами эффективной контрацепции являются противозачаточные таблетки, противозачаточный пластырь (например, Ortho Evra), НоваРинг, ВМС, женский презерватив, диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок, использование половым партнером презерватива, документально подтвержденное бесплодие полового партнера или документально подтвержденное свидетельство хирургическая стерилизация не менее чем за 6 месяцев до скрининга (например, перевязка маточных труб или гистерэктомия). Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для участника.

• Участники-мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать барьерную контрацепцию с момента согласия до 90 дней после прекращения приема MVC-101 (TAK-186) и не должны сдавать сперму в течение этого периода. Кроме того, участники-мужчины также должны обеспечить, чтобы их партнеры использовали средства контрацепции (как это задокументировано для участников-женщин) в течение того же периода времени.

  * Предыдущая терапия ингибиторами контрольных точек:

• Участники, которые ранее получали иммунную контрольную точку до зачисления, должны иметь иммунную токсичность ингибитора контрольной точки, разрешенную либо до степени ≤ 1, либо до исходного уровня.

• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) должны пройти лечение, быть бессимптомными в течение ≥ 14 дней и отвечать следующим требованиям на момент регистрации:

  1. Отсутствие сопутствующего лечения заболеваний ЦНС (например, хирургическое вмешательство, лучевая терапия, кортикостероиды ≥ 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент).
  2. Отсутствие сопутствующей лептоменингеальной болезни или компрессии спинного мозга.

Ключевые критерии исключения:

• Участники с известным аутоиммунным заболеванием в анамнезе, за исключением:

  1. Витилиго.
  2. Псориаз, не требующий системного лечения в течение > 1 года до получения MVC-101 (TAK-186).
  3. Болезнь Грейвса в анамнезе у участников, находящихся в эутиреоидном состоянии более 4 недель.
  4. Гипотиреоз лечится заменой щитовидной железы.
  5. Алопеция.
• Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 8 недель до первой дозы MVC-101 (TAK-186).
• Незажившие раны от операции или травмы.
• Лучевая терапия <2 недель до начала MVC-101 (TAK-186).
• Лечение > 10 мг в день преднизолона (или его эквивалента) или других иммунодепрессантов в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Разрешены стероиды для местного, офтальмологического, ингаляционного или назального введения.

• Предшествующая терапия в следующие сроки до запланированного начала MVC-101 (TAK-186) следующим образом:

  1. Цитотоксическая химиотерапия, низкомолекулярные ингибиторы, облучение, интервенционная радиология или аналогичные экспериментальные методы лечения: ≤ 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
  2. Моноклональные антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство, радиоиммуноконъюгаты или аналогичные экспериментальные препараты: ≤ 4 недель.
  3. Допустимо одновременное использование гормонов либо для поддержания кастрационного уровня тестостерона у участников с раком предстательной железы, чувствительным к кастрации, либо при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин при диабете, заместительная гормональная терапия). Бисфосфонаты разрешены для поддерживающей терапии метастазов в кости (например, рака молочной железы или простаты).

• Клинически значимое сердечно-сосудистое/сосудистое заболевание, в том числе:

  1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  2. Клинически значимая сердечная аритмия (например, с потенциальной нестабильностью гемодинамики).
  3. Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.
  4. Легочная эмболия, инсульт или транзиторная ишемическая атака <6 месяцев до начала MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF (коррекция Фридериции) удлинение > 480 мс.
  6. Застойная сердечная недостаточность (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  7. Перикардит/клинически значимый перикардиальный выпот.
  8. Миокардит.
  9. Васкулит не разрешился менее чем за 6 месяцев до начала MVC-101 (TAK-186).

• Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, в том числе:

  1. Перфорация желудочно-кишечного тракта менее чем за 6 месяцев до введения исследуемого препарата. У участников должны быть документально подтвержденные данные (например, верхняя эндоскопия, колоноскопия) полностью зажившего участка предшествующей перфорации.
  2. Желудочно-кишечные кровотечения < 2 месяцев до введения исследуемого препарата. У участников должны быть документальные доказательства (например, эндоскопия верхних отделов, колоноскопия) полностью зажившего участка предшествующего кровотечения.
  3. Панкреатит < 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Участники должны иметь отрицательный результат компьютерной томографии для подтверждения сохраняющегося заболевания или нормального уровня ферментов поджелудочной железы в течение> 4 недель до начала MVC-101 (TAK-186).
  4. Обострение дивертикулита менее чем за 2 месяца до введения исследуемого препарата. Перед началом MVC-101 (TAK-186) участники должны иметь отрицательный результат компьютерной томографии для подтверждения сохраняющегося заболевания.
  5. История болезни Крона или язвенного колита.
• Воспалительный процесс, который не разрешился в течение ≥ 4 недель с момента введения первой исследуемой дозы. Участники с хроническими слабовыраженными воспалительными процессами, такими как радиационно-индуцированный пневмонит, исключаются независимо от продолжительности.
• Клинически значимое легочное нарушение (например, потребность в дополнительном кислороде на постоянной основе).
• Активная вирусная, бактериальная или системная грибковая инфекция, требующая парентерального лечения в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Системная противовирусная, противогрибковая или антибактериальная терапия должна быть завершена более чем за 1 неделю до начала приема исследуемого препарата. Антимикробная профилактика (например, при инфекции pneumocystis carinii) может продолжать прием противомикробных препаратов для этой цели.
• Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата или вакцинация другими вакцинами за 2 недели до начала введения исследуемого препарата. Допускается инактивированная ежегодная вакцинация против гриппа.
• Участники, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека или о которых известно, что они инфицированы гепатитом B или C. Участники, получающие лечение от гепатита С, должны иметь вирусные титры 0 в течение ≥ 2 лет, чтобы иметь право на участие. Участники с гепатитом В, имеющим неопределяемый или ≤ 500 МЕ титр вируса гепатита В, имеют право на участие. Участники с ГЦК с известной историей гепатита В исключаются, независимо от титров вируса гепатита В.
• Второе первичное инвазивное злокачественное новообразование без ремиссии в течение ≥ 1 года. Исключения включают немеланомный рак кожи, карциному шейки матки in situ, локализованный рак предстательной железы (оценка по шкале Глисона ≤ 7), резецированную меланому in situ или любое злокачественное новообразование, считающееся индолентным и никогда не требующим лечения, за исключением индолентных лимфом.
• Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое препятствует пониманию и предоставлению информированного согласия или ухудшает способность участника получать или переносить запланированное лечение.
• Известная гиперчувствительность к MVC-101 (TAK-186) или любому вспомогательному веществу (трегалоза, гистидин, аргинин или полисорбат-80), содержащемуся в препарате или растворителе.
• Персонал исследовательского центра или персонал спонсора, непосредственно связанный с этим исследованием.
• Заключенные или другие лица, которые недобровольно задержаны.
• Любая медицинская или немедицинская проблема, которая может помешать участию участника в исследовании или исказить результаты исследования.
• Женщины-участницы, кормящие грудью.