En studie av MVC-101 (även känd som TAK-186) hos vuxna med avancerad eller metastaserad cancer

Viktiga inkluderingskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 1
• Förmåga att ge informerat samtycke och dokumentation av informerat samtycke innan initiering av studierelaterade tester eller procedurer som inte ingår i standardvården för deltagarens sjukdom. Deltagare måste också vara villiga och kunna följa studieprocedurer, inklusive förvärv av specificerade forskningsexemplar.
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor

• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier och dokumenterad med datortomografi (CT) och/eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Definitionerna för mätbara lesioner är desamma i konventionella och modifierade RECIST-kriterier. Kutana eller subkutana lesioner måste kunna mätas med skjutmått. Lesioner som ska användas som mätbar sjukdom för svarsbedömning måste antingen a) inte ligga inom ett område som har utsatts för tidigare strålbehandling, eller b) ha visat tydliga tecken på röntgenprogression efter avslutad tidigare strålbehandling och före studien inskrivning.

  • Typer av tumörhistologi:

• Doseskalering kommer att börja med att initialt registrera deltagare med histologiskt bevisade, ooperbara, lokalt avancerade eller metastaserande cancerformer som baserat på tidigare litteraturstudier anses uttrycka epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Deltagarna kommer antingen att ha uttömt alla tillgängliga godkända terapier med påvisad klinisk nytta (enligt lista nedan) eller inte vara berättigade till standardterapi.

  * Kohortexpansionstumörer:

• Deltagare med histologiskt bevisade, icke-opererbara, lokalt avancerade eller metastaserande maligna neoplasmer för vilka det inte finns någon godkänd behandling med påvisad klinisk nytta tillgänglig eller som inte är berättigade eller intoleranta mot standardterapi (förutom i de fall där den skisserade behandlingen inte är tillgänglig) enligt listan nedan:

  1. NSCLC som har utvecklats under eller efter behandling med platinabaserad kemoterapi och en anti-PDx-behandling för icke-opererbar, lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. NSCLC som innehåller en aktiverande EGFR-mutation eller ALK-omläggning måste ha fortskridit efter tillgänglig EGFR- eller ALK-inriktad terapi utöver behandling med platinabaserad kemoterapi (såvida den inte är olämplig/intolerant mot platinabaserad terapi).

  2. HNSCC som har utvecklats under eller efter behandling med en anti-PDx (såvida det inte är olämpligt, t.ex. deltagare som misslyckas med kemoterapi och PD-L1 CPS < 1) och platinabaserad kemoterapi (såvida de inte är olämpliga/intoleranta mot platinabaserad kemoterapi) för metastaserande eller återkommande sjukdom.

     1. Deltagare med tumörer i övre matstrupen eller spottkörteln kommer inte att betraktas som HNSCC.
     2. Deltagare som vägrar radikal resektion för återkommande sjukdom där operationen skulle resultera i allvarlig sjuklighet är berättigade. Orsaken till avslaget kommer att fångas i fallrapportformuläret (CRF).
     3. Minst 6 deltagare som är positiva för humant papillomvirus (HPV) kommer att registreras. HPV-status kommer att bestämmas genom retrospektiv utvärdering med användning av antingen polymeraskedjereaktion eller p16-baserade analyser.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: Deltagare som har utvecklats under eller efter, eller inte är berättigade till, både irinotekan- och oxaliplatinbaserad kemoterapi och som har återfall eller är refraktära för minst 1 tidigare systemisk behandling som inkluderade en anti-EGFR-antikropp, såsom cetuximab eller panitumumab .

     2. K-Ras mutant: Deltagare som har utvecklats under eller efter, eller inte är berättigade till, både irinotekan- och oxaliplatinbaserad kemoterapi (± bevacizumab). Inte mer än 4 tidigare terapeutiska kurer för metastaserande sjukdom är tillåtna.

        • Arkivvävnad:

• Deltagarna måste tillåta förvärv av befintliga formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) arkivtumörprov, antingen ett block eller ofärgade objektglas.

  * Tumörbiopsi:

• Följande deltagarepopulationer måste ha minst en lesion som anses kunna biopsieras och vara villiga att ge samtycke till biopsiprover. Ett försök till en tumörbiopsi av lokalt tillgängliga lesioner kommer att krävas för dessa deltagare:

  1. Doseskalering som börjar i den första kohorten.
  2. Återfyllningsdeltagare i Doseskalering: de ytterligare deltagare som registrerades i Doseskalering vid en dosnivå som bedöms under eller vid den maximala tolererade dosen (MTD).

  3. Alla deltagare i kohortexpansionsfasen.

     • Laboratoriefunktioner:

• Godtagbara laboratorieparametrar enligt följande:

  1. Albumin ≥ 3,0 g/dL
  2. Trombocytantal ≥ 75 × 103/μL
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  4. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 × 103/μL
  5. Alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × övre normalgräns (ULN); för deltagare med levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN
  6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, förutom deltagare med Gilberts syndrom, som kan registreras om det konjugerade bilirubinet ligger inom normala gränser.

  7. Kreatinin < 1,8 mg/dL, eller ett beräknat eller uppmätt kreatininclearance ≥ 30 ml/min.

     • Reproduktiva egenskaper:
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder (ej kirurgiskt steriliserade och mellan menarken och 1 år efter klimakteriet) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 72 timmar innan administreringen av studieläkemedlet påbörjas. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste vara villiga att använda två former av preventivmedel under hela studien, med början med screeningen till 90 dagar efter den sista dosen av MVC-101 (TAK-186). Exempel på effektiva preventivmedel är p-piller, p-plåster (t.ex. Ortho Evra), NuvaRing, spiral, kvinnlig kondom, diafragma med spermiedödande medel, halshatt, användning av kondom av sexpartnern, dokumenterad steril sexpartner eller dokumenterade bevis för kirurgisk sterilisering minst 6 månader före screening (t.ex. tubal ligering eller hysterektomi). Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och den föredragna preventivmetoden för deltagaren.

• Manliga deltagare med partners i fertil ålder måste använda barriärpreventivmedel från tidpunkten för samtycke till 90 dagar efter avslutad behandling med MVC-101 (TAK-186) och får inte donera spermier under denna period. Dessutom bör manliga deltagare också låta sina partner använda preventivmedel (enligt dokumenterat för kvinnliga deltagare) under samma tidsperiod.

  * Tidigare Checkpoint Inhibitor Therapy:

• Deltagare som tidigare har fått en immunkontrollpunkt före registreringen måste ha kontrollpunktshämmares immunrelaterad toxicitet upplöst till antingen grad ≤ 1 eller baslinje

• Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) måste ha behandlats, vara asymtomatiska i ≥ 14 dagar och uppfylla följande vid tidpunkten för inskrivningen:

  1. Ingen samtidig behandling för CNS-sjukdom (t.ex. operation, strålning, kortikosteroider ≥ 10 mg prednison/dag eller motsvarande).
  2. Ingen samtidig leptomeningeal sjukdom eller sladdkompression.

Viktiga uteslutningskriterier:

• Deltagare med en historia av känd autoimmun sjukdom med undantag av:

  1. Vitiligo.
  2. Psoriasis som inte kräver systemisk behandling i > 1 år innan man fick MVC-101 (TAK-186).
  3. Historik av Graves sjukdom hos deltagare nu euthyroid i > 4 veckor.
  4. Hypotyreos hanteras av sköldkörtelersättning.
  5. Alopeci.
• Större operation eller traumatisk skada inom 8 veckor före första dosen av MVC-101 (TAK-186).
• Oläkta sår från operation eller skada.
• Strålbehandling < 2 veckor före påbörjad MVC-101 (TAK-186).
• Behandling med > 10 mg per dag av prednison (eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar före start av studieläkemedlet. Steroider för topikal, oftalmisk, inhalerad eller nasal administrering är tillåtna.

• Föregående behandling inom följande tidsram före den planerade starten av MVC-101 (TAK-186) enligt följande:

  1. Cytotoxisk kemoterapi, hämmare av små molekyler, strålning, interventionell röntgenprocedur eller liknande undersökningsterapier: ≤ 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
  2. Monoklonala antikroppar, antikropps-läkemedelskonjugat, radioimmunkonjugat eller liknande undersökningsterapier: ≤ 4 veckor.
  3. Samtidig användning av hormoner antingen för att upprätthålla kastratnivåer av testosteron hos deltagare med kastrationskänslig prostatacancer eller för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes, hormonersättningsterapi) är acceptabel. Bisfosfonater är tillåtna för stödjande vård av skelettmetastaser (t.ex. bröst- eller prostatacancer).

• Kliniskt signifikant kardiovaskulär/kärlsjukdom inklusive:

  1. Hjärtinfarkt eller instabil angina < 6 månader före påbörjandet av studieläkemedlet.
  2. Kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. med potential för hemodynamisk instabilitet).
  3. Okontrollerad hypertoni: systoliskt blodtryck > 180 mmHg, diastoliskt blodtryck > 100 mmHg.
  4. Lungemboli, stroke eller övergående ischemisk attack < 6 månader före initiering av MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF (Fridericia-korrigering) förlängning > 480 msek.
  6. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III-IV).
  7. Perikardit/kliniskt signifikant perikardiell effusion.
  8. Myokardit.
  9. Vaskulit försvann inte < 6 månader innan MVC-101 (TAK-186) påbörjades.

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala störningar inklusive:

  1. Gastrointestinal perforation < 6 månader före studieläkemedelsadministrering. Deltagarna måste ha dokumenterade bevis (t.ex. övre endoskopi, koloskopi) på ett fullständigt läkt område av tidigare perforering.
  2. Gastrointestinal blödning < 2 månader före studieläkemedelsadministrering. Deltagarna måste ha dokumenterade bevis (t.ex. övre endoskopi, koloskopi) på ett fullständigt läkt område av tidigare blödningar.
  3. Pankreatit < 6 månader före start av studieläkemedlet. Deltagarna måste ha en negativ datortomografi för tecken på kvarstående sjukdom eller normala pankreasenzymnivåer i > 4 veckor innan MVC-101 (TAK-186) påbörjas.
  4. Divertikulit blossar < 2 månader före studieläkemedelsadministrering. Deltagarna måste ha en negativ datortomografi för tecken på kvarvarande sjukdom innan MVC-101 (TAK-186) påbörjas.
  5. Historik av Crohns sjukdom eller ulcerös kolit.
• Inflammatorisk process som inte har försvunnit under ≥ 4 veckor från datumet för den första studiedosen. Deltagare med kroniska låggradiga inflammatoriska processer såsom strålningsinducerad pneumonit utesluts oavsett varaktighet.
• Kliniskt signifikant pulmonell kompromiss (t.ex. behov av extra syre på en kontinuerlig basis).
• Aktiv viral, bakteriell eller systemisk svampinfektion som kräver parenteral behandling inom 7 dagar före start av studieläkemedlet. Systemisk antiviral, svampdödande eller antibakteriell behandling måste avslutas > 1 vecka innan studieläkemedlet påbörjas. Antimikrobiell profylax (t.ex. för pneumocystis carinii-infektion) kan fortsätta med det antimikrobiella medlet för detta ändamål.
• Vaccination med valfritt levande virusvaccin inom 4 veckor före påbörjad administrering av studieläkemedlet eller vaccination med andra vacciner 2 veckor före påbörjande av administrering av studieläkemedel. Inaktiverad årlig influensavaccination är tillåten.
• Deltagare som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus eller som är kända för att vara hepatit B- eller C-positiva. Deltagare som behandlas för hepatit C måste ha virustiter på 0 i ≥ 2 år för att vara berättigade. Deltagare med hepatit B med odetekterbara eller ≤ 500 IE hepatit B virala titrar är berättigade. HCC-deltagare med känd historia av hepatit B exkluderas, oavsett hepatit B-virala titrar.
• Andra primära invasiva maligniteten inte i remission på ≥ 1 år. Undantag inkluderar icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, lokaliserad prostatacancer (Gleason-poäng ≤ 7), resekerat melanom in situ eller någon malignitet som anses vara indolent och aldrig krävde behandling, med undantag för indolent lymfom.
• Alla allvarliga underliggande medicinska eller psykiatriska tillstånd som skulle förhindra förståelse och lämnande av informerat samtycke eller försämra deltagarens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen.
• Känd överkänslighet mot MVC-101 (TAK-186) eller något hjälpämne (trehalos, histidin, arginin eller polysorbat-80) som finns i läkemedlet eller spädningsberedningen.
• Undersökningsplatspersonal eller sponsorpersonal som är direkt knuten till denna studie.
• Fångar eller andra personer som är ofrivilligt fängslade.
• Alla medicinska eller icke-medicinska problem som skulle kontraindikera deltagarens deltagande i studien eller förvirra studiens resultat.
• Kvinnliga deltagare som ammar.