MVC-101（也称为 TAK-186）在患有晚期或转移性癌症的成人中的研究

关键纳入标准：

• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1
• 在开始任何不属于参与者疾病护理标准的与研究相关的测试或程序之前，能够提供知情同意书和知情同意书的文件。 参与者还必须愿意并能够遵守研究程序，包括获取指定的研究样本。
• 预期寿命≥12周

• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 标准并通过计算机断层扫描 (CT) 和/或磁共振成像 (MRI) 记录的可测量疾病。 可测量病变的定义在传统和修改后的 RECIST 标准中是相同的。 皮肤或皮下损伤必须可以用卡尺测量。 用作反应评估目的的可测量疾病的病变必须 a) 不位于先前接受过放疗的区域，或 b) 已证明自完成先前放疗和研究之前有明显的放射学进展证据注册。

  • 肿瘤组织学类型：

• 剂量递增将从最初招募患有组织学证实的、不可切除的、局部晚期或转移性癌症的参与者开始，这些癌症基于先前的文献研究被认为表达表皮生长因子受体（EGFR）。 参与者将要么用尽所有可用的已批准的具有临床益处（如下所列）的可用疗法，要么不符合标准疗法的资格。

  *队列扩展肿瘤：

• 患有组织学证实的、不可切除的、局部晚期或转移性恶性肿瘤的参与者，这些肿瘤没有经过批准的具有临床获益的治疗方法，或者不符合标准治疗条件或不能耐受标准治疗（除非概述的治疗不可用），如下所列：

  1. 在铂类化疗和抗 PDx 疗法治疗不可切除、局部晚期或转移性疾病期间或之后进展的非小细胞肺癌。 携带 EGFR 激活突变或 ALK 重排的非小细胞肺癌必须在可用的 EGFR 或 ALK 靶向治疗以及铂类化疗治疗后取得进展（除非不符合/不耐受铂类治疗）。

  2. 在抗 PDx 治疗期间或之后进展的 HNSCC（除非不合格，例如 转移性或复发性疾病的化疗失败且 PD-L1 CPS < 1) 和铂类化疗（除非不符合/不耐受铂类化疗）。

     1. 患有上食管或唾液腺肿瘤的参与者将不被视为 HNSCC。
     2. 因手术会导致严重并发症而拒绝根治性切除手术的复发性疾病的参与者符合条件。 拒绝的原因将记录在病例报告表 (CRF) 中。
     3. 将至少招募 6 名人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性参与者。 HPV 状态将通过使用聚合酶链反应或基于 p16 的测定的回顾性评估来确定。

  3. 钢筋混凝土

     1. K-Ras WT：参与者在基于伊立替康和奥沙利铂的化疗期间或之后取得进展，或不符合接受伊立替康和奥沙利铂化疗的条件，并且至少接受过 1 次包括抗 EGFR 抗体（例如西妥昔单抗或帕尼单抗）的既往全身治疗复发或难治.

     2. K-Ras 突变体：在基于伊立替康和奥沙利铂的化疗（± 贝伐珠单抗）期间或之后进展或不符合条件的参与者。 转移性疾病的既往治疗方案不得超过 4 种。

        • 档案组织：

• 参与者必须允许获取现有的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 档案肿瘤样本，无论是块状还是未染色的幻灯片。

  * 肿瘤活检：

• 以下参与者群体必须至少有一个病变被认为能够进行活检，并且愿意为活检样本提供同意书。 这些参与者将需要尝试对局部可及的病变进行肿瘤活检：

  1. 从第一个队列开始剂量递增。
  2. 剂量递增中的回填参与者：以被认为低于或最大耐受剂量 (MTD) 的剂量水平参加剂量递增的额外参与者。

  3. 队列扩展阶段的所有参与者。

     • 实验室特点：

• 可接受的实验室参数如下：

  1. 白蛋白 ≥ 3.0 克/分升
  2. 血小板计数 ≥ 75 × 103/μL
  3. 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  4. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 × 103/μL
  5. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3.0 × 正常值上限 (ULN)；对于有肝转移、ALT 和 AST ≤ 5 × ULN 的参与者
  6. 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN，但患有吉尔伯特综合征的参与者除外，如果结合胆红素在正常范围内，他们可以入组。

  7. 肌酐 < 1.8 mg/dL，或计算或测量的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。

     • 生殖特点：
• 有生育能力的女性参与者（未经手术绝育且在月经初潮和绝经后 1 年之间）必须在开始研究药物给药前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验。 有生育能力的女性参与者必须愿意在整个研究过程中使用 2 种避孕方法，从筛选开始到最后一剂 MVC-101 (TAK-186) 后的 90 天。 有效避孕的例子有避孕药、避孕贴片（例如，Ortho Evra）、NuvaRing、宫内节育器、女用避孕套、杀精子隔膜、宫颈帽、性伴侣使用避孕套、有记录的无菌性伴侣或有文件证明筛选前至少 6 个月进行手术绝育（例如，输卵管结扎术或子宫切除术）。 如果这是参与者的既定且首选的避孕方法，则禁欲是可以接受的。

• 有育龄伴侣的男性参与者必须从同意之时到停用 MVC-101 (TAK-186) 后 90 天使用屏障避孕，并且在此期间不得捐献精子。 此外，男性参与者也应该让他们的伴侣在同一时间段内使用避孕措施（如女性参与者所记录的那样）。

  * 以前的检查点抑制剂治疗：

• 在入组之前曾接受过免疫检查点的参与者必须将检查点抑制剂免疫相关毒性解决为 ≤ 1 级或基线

• 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移必须经过治疗，无症状 ≥ 14 天，并在入组时满足以下条件：

  1. 没有同时治疗 CNS 疾病（例如，手术、放疗、皮质类固醇 ≥ 10 mg 泼尼松/天或等效物）。
  2. 没有并发的软脑膜疾病或脊髓受压。

关键排除标准：

• 有已知自身免疫性疾病病史的参与者，但以下情况除外：

  1. 白癜风。
  2. 在接受 MVC-101 (TAK-186) 之前不需要全身治疗 > 1 年的银屑病。
  3. 参与者的格雷夫斯病史现在甲状腺功能正常 > 4 周。
  4. 通过甲状腺替代治疗治疗甲状腺功能减退症。
  5. 脱发。
• 第一次 MVC-101 (TAK-186) 给药前 8 周内进行过大手术或外伤。
• 手术或受伤未愈合的伤口。
• 在 MVC-101 (TAK-186) 开始前 2 周内接受放射治疗。
• 在开始研究药物之前的 7 天内，每天使用 > 10 mg 泼尼松（或等效物）或其他免疫抑制药物进行治疗。 允许用于局部、眼科、吸入或鼻腔给药的类固醇。

• 在计划开始 MVC-101 (TAK-186) 之前的以下时间范围内的先前治疗如下：

  1. 细胞毒性化疗、小分子抑制剂、放疗、介入放射学程序或类似的研究性治疗：≤ 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准。
  2. 单克隆抗体、抗体-药物偶联物、放射免疫偶联物或类似的研究疗法：≤ 4 周。
  3. 同时使用激素来维持去势敏感前列腺癌参与者的去势睾酮水平或用于非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素、激素替代疗法）是可以接受的。 双膦酸盐被允许用于骨转移（例如乳腺癌或前列腺癌）的支持性治疗。

• 具有临床意义的心血管/血管疾病包括：

  1. 在研究药物开始前 < 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
  2. 临床上显着的心律失常（例如，具有血液动力学不稳定的可能性）。
  3. 未控制的高血压：收缩压>180mmHg，舒张压>100mmHg。
  4. 在 MVC-101 (TAK-186) 开始前 6 个月内发生肺栓塞、中风或短暂性脑缺血发作。
  5. QTcF（Fridericia 校正）延长 > 480 毫秒。
  6. 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III-IV 级）。
  7. 心包炎/有临床意义的心包积液。
  8. 心肌炎。
  9. 在 MVC-101 (TAK-186) 开始前 6 个月内血管炎未解决。

• 具有临床意义的胃肠道疾病包括：

  1. 胃肠道穿孔 < 研究药物给药前 6 个月。 参与者必须有先前穿孔完全愈合区域的书面证据（例如上消化道内窥镜检查、结肠镜检查）。
  2. 研究药物给药前 < 2 个月的胃肠道出血。 参与者必须有先前出血区域完全愈合的书面证据（例如上消化道内窥镜检查、结肠镜检查）。
  3. 开始研究药物前 < 6 个月的胰腺炎。 在开始 MVC-101 (TAK-186) 之前，参与者的 CT 扫描必须呈阴性，没有残留疾病或胰酶水平正常的证据 > 4 周。
  4. 研究药物给药前 < 2 个月的憩室炎发作。 在开始 MVC-101 (TAK-186) 之前，参与者的 CT 扫描必须呈阴性，没有残留疾病的证据。
  5. 克罗恩病或溃疡性结肠炎病史。
• 自首次研究剂量之日起 ≥ 4 周未消退的炎症过程。 无论持续时间长短，患有慢性低度炎症过程（例如辐射引起的肺炎）的参与者都被排除在外。
• 临床上显着的肺损害（例如，需要持续补充氧气）。
• 在研究药物开始前 7 天内需要肠胃外治疗的活动性病毒、细菌或全身性真菌感染。 全身抗病毒、抗真菌或抗细菌治疗必须在研究药物开始前 > 1 周完成。 抗菌药物预防（例如卡氏肺孢子虫感染）可能会为此目的继续使用抗菌药物。
• 在研究药物给药开始前 4 周内接种任何活病毒疫苗或在研究药物给药开始前 2 周内接种其他疫苗。 允许每年接种灭活流感疫苗。
• 已知为人类免疫缺陷病毒阳性或已知为乙型或丙型肝炎阳性的参与者。 接受丙型肝炎治疗的参与者的病毒滴度必须为 0 ≥ 2 年才有资格。 乙型肝炎病毒滴度检测不到或≤ 500 IU 的乙型肝炎参与者符合条件。 具有已知乙型肝炎病史的 HCC 参与者被排除在外，无论乙型肝炎病毒滴度如何。
• 第二原发性侵袭性恶性肿瘤未缓解 ≥ 1 年。 例外情况包括非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、局部前列腺癌（格里森评分≤7）、原位切除黑色素瘤或任何被认为是惰性且不需要治疗的恶性肿瘤，惰性淋巴瘤除外。
• 任何严重的基础医学或精神疾病会妨碍理解和提供知情同意或损害参与者接受或耐受计划治疗的能力。
• 已知对药物或稀释剂制剂中包含的 MVC-101 (TAK-186) 或任何赋形剂（海藻糖、组氨酸、精氨酸或聚山梨酯 80）过敏。
• 与本研究直接相关的调查现场人员或赞助商人员。
• 非自愿拘留的囚犯或其他个人。
• 任何会妨碍参与者参与研究或混淆研究结果的医学或非医学问题。
• 正在哺乳的女性参与者。