En undersøgelse af MVC-101 (også kendt som TAK-186) hos voksne med avanceret eller metastatisk kræft

Nøgleinklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1
• Evne til at give informeret samtykke og dokumentation for informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standardbehandlingen for deltagerens sygdom. Deltagerne skal også være villige og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder erhvervelse af specificerede forskningsprøver.
• Forventet levetid ≥ 12 uger

• Målbar sygdom i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) v1.1-kriterier og dokumenteret ved computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Definitionerne for målbare læsioner er de samme i konventionelle og modificerede RECIST-kriterier. Kutane eller subkutane læsioner skal kunne måles med skydelære. Læsioner, der skal bruges som målbar sygdom med henblik på responsvurdering, skal enten a) ikke opholde sig i et felt, der har været udsat for tidligere strålebehandling, eller b) have påvist klare tegn på radiografisk progression siden afslutningen af ​​forudgående strålebehandling og før undersøgelsen indskrivning.

  • Tumorhistologityper:

• Dosiseskalering vil begynde med indledningsvis at indskrive deltagere med histologisk påviste, uoperable, lokalt fremskredne eller metastatiske kræftformer, der baseret på tidligere litteraturstudier anses for at udtrykke epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR). Deltagerne vil enten have opbrugt alle tilgængelige godkendte behandlinger med påvist klinisk fordel (som angivet nedenfor) eller være ude af stand til at modtage standardbehandling.

  * Kohorteudvidelsestumorer:

• Deltagere med histologisk påviste, ikke-operable, lokalt fremskredne eller metastatiske maligne neoplasmer, for hvem der ikke findes nogen godkendt behandling med påvist klinisk fordel, eller som ikke er berettigede eller intolerante over for standardbehandling (undtagen i tilfælde, hvor den skitserede behandling ikke er tilgængelig) som anført nedenfor:

  1. NSCLC, der har udviklet sig under eller efter behandling med platinbaseret kemoterapi og en anti-PDx-behandling for inoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. NSCLC, der rummer en aktiverende EGFR-mutation eller ALK-omlejring, skal have udviklet sig efter tilgængelig EGFR- eller ALK-målrettet behandling ud over behandling med platinbaseret kemoterapi (medmindre den er uegnet/intolerant over for platinbaseret behandling).

  2. HNSCC, der har udviklet sig under eller efter behandling med en anti-PDx (medmindre den ikke er kvalificeret, f.eks. deltagere, der fejler kemoterapi og PD-L1 CPS < 1) og platinbaseret kemoterapi (medmindre de er uegnede/intolerante over for platinbaseret kemoterapi) for metastatisk eller tilbagevendende sygdom.

     1. Deltagere med tumorer i øvre esophageal eller spytkirtel vil ikke blive betragtet som HNSCC.
     2. Deltagere, der nægter radikal resektion for tilbagevendende sygdom, hvor operationen ville resultere i alvorlig morbiditet, er kvalificerede. Årsagen til afslaget vil blive fanget i sagsbetænkningsskemaet (CRF'er).
     3. Mindst 6 deltagere, der er positive for humant papillomavirus (HPV), vil blive tilmeldt. HPV-status vil blive bestemt ved retrospektiv evaluering ved anvendelse af enten polymerasekædereaktion eller p16-baserede assays.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: Deltagere, der har udviklet sig under eller efter, eller er ude af stand til både irinotecan- og oxaliplatinbaseret kemoterapi, og som er recidiverende eller refraktære over for mindst 1 tidligere systemisk behandling, der inkluderede et anti-EGFR-antistof, såsom cetuximab eller panitumumab .

     2. K-Ras mutant: Deltagere, der har udviklet sig under eller efter, eller ikke er berettigede til, både irinotecan- og oxaliplatinbaseret kemoterapi (± bevacizumab). Ikke mere end 4 tidligere terapeutiske regimer for metastatisk sygdom er tilladt.

        • Arkivvæv:

• Deltagerne skal tillade erhvervelse af eksisterende formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) arkivtumorprøve, enten en blok eller ufarvede objektglas.

  * Tumorbiopsi:

• Følgende deltagerpopulationer skal have mindst én læsion, der anses for at kunne biopsieres og være villige til at give samtykke til biopsiprøver. Et forsøg på en tumorbiopsi af lokalt tilgængelige læsioner vil være påkrævet for disse deltagere:

  1. Dosiseskalering begynder i den første kohorte.
  2. Tilbagefyldningsdeltagere i dosiseskalering: de yderligere deltagere, der er tilmeldt dosiseskalering ved et dosisniveau, der anses for under eller ved den maksimalt tolererede dosis (MTD).

  3. Alle deltagere i kohorteudvidelsesfasen.

     • Laboratoriefunktioner:

• Acceptable laboratorieparametre som følger:

  1. Albumin ≥ 3,0 g/dL
  2. Blodpladeantal ≥ 75 × 103/μL
  3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  4. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 103/μL
  5. Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × øvre normalgrænse (ULN); for deltagere med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN
  6. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, undtagen deltagere med Gilberts syndrom, som kan tilmeldes, hvis det konjugerede bilirubin er inden for normale grænser.

  7. Kreatinin < 1,8 mg/dL eller en beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 30 ml/min.

     • Reproduktive egenskaber:
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 1 år post-menopause) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 former for prævention gennem hele undersøgelsen, startende med screeningen til 90 dage efter den sidste dosis af MVC-101 (TAK-186). Eksempler på effektiv prævention er p-piller, p-plaster (f.eks. Ortho Evra), NuvaRing, spiral, kvindelig kondom, mellemgulv med sæddræbende middel, cervikal hætte, brug af kondom af seksualpartneren, dokumenteret steril seksualpartner eller dokumenteret dokumentation for kirurgisk sterilisering mindst 6 måneder før screening (f.eks. tubal ligering eller hysterektomi). Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og den foretrukne præventionsmetode for deltageren.

• Mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal bruge barriereprævention fra tidspunktet for samtykke til 90 dage efter seponering af MVC-101 (TAK-186) og må ikke donere sæd i denne periode. Derudover bør mandlige deltagere også have deres partnere til at bruge prævention (som dokumenteret for kvindelige deltagere) i samme tidsrum.

  * Tidligere Checkpoint Inhibitor Therapy:

• Deltagere, der tidligere har modtaget et immunkontrolpunkt før tilmelding, skal have checkpointhæmmer immunrelateret toksicitet opgjort til enten Grad ≤ 1 eller baseline

• Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal være behandlet, være asymptomatiske i ≥ 14 dage og opfylde følgende på tilmeldingstidspunktet:

  1. Ingen samtidig behandling for CNS-sygdom (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider ≥ 10 mg prednison/dag eller tilsvarende).
  2. Ingen samtidig leptomeningeal sygdom eller ledningskompression.

Nøgleekskluderingskriterier:

• Deltagere med en historie med kendt autoimmun sygdom med undtagelser af:

  1. Vitiligo.
  2. Psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling i > 1 år før modtagelse af MVC-101 (TAK-186).
  3. Historie om Graves' sygdom hos deltagere nu euthyroid i > 4 uger.
  4. Hypothyroidisme styret af skjoldbruskkirteludskiftning.
  5. Alopeci.
• Større operation eller traumatisk skade inden for 8 uger før første dosis af MVC-101 (TAK-186).
• Uhelede sår fra operation eller skade.
• Strålebehandling < 2 uger før påbegyndelse af MVC-101 (TAK-186).
• Behandling med > 10 mg pr. dag af prednison (eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for de 7 dage forud for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Steroider til topisk, oftalmisk, inhaleret eller nasal administration er tilladt.

• Forudgående behandling inden for følgende tidsramme før den planlagte start af MVC-101 (TAK-186) som følger:

  1. Cytotoksisk kemoterapi, hæmmere af små molekyler, stråling, interventionel radiologiprocedure eller lignende undersøgelsesbehandlinger: ≤ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
  2. Monoklonale antistoffer, antistof-lægemiddelkonjugater, radioimmunokonjugater eller lignende undersøgelsesbehandlinger: ≤ 4 uger.
  3. Samtidig brug af hormoner enten for at opretholde kastratniveauer af testosteron hos deltagere med kastrationsfølsom prostatacancer eller til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes, hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. Bisfosfonater er tilladt til understøttende behandling af knoglemetastaser (f.eks. bryst- eller prostatacancer).

• Klinisk signifikant kardiovaskulær/karsygdom, herunder:

  1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina < 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
  2. Klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. med potentiale for hæmodynamisk ustabilitet).
  3. Ukontrolleret hypertension: systolisk blodtryk > 180 mmHg, diastolisk blodtryk > 100 mmHg.
  4. Lungeemboli, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald < 6 måneder før påbegyndelse af MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF (Fridericia-korrektion) forlængelse > 480 msek.
  6. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III-IV).
  7. Perikarditis/klinisk signifikant perikardiel effusion.
  8. Myokarditis.
  9. Vaskulitis forsvandt ikke < 6 måneder før MVC-101 (TAK-186) initiering.

• Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, herunder:

  1. Gastrointestinal perforation < 6 måneder før administration af studiemedicin. Deltagerne skal have dokumenteret bevis (f.eks. øvre endoskopi, koloskopi) for fuldstændigt helet område med forudgående perforering.
  2. Gastrointestinal blødning < 2 måneder før administration af studiemedicin. Deltagerne skal have dokumenteret bevis (f.eks. øvre endoskopi, koloskopi) for fuldstændigt helet område af tidligere blødning.
  3. Pancreatitis < 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Deltagerne skal have en negativ CT-scanning for tegn på tilbageværende sygdom eller normale pancreasenzymniveauer i > 4 uger før initiering af MVC-101 (TAK-186).
  4. Divertikulitis-opblussen < 2 måneder før administration af studiemedicin. Deltagerne skal have en negativ CT-scanning for tegn på resterende sygdom før initiering af MVC-101 (TAK-186).
  5. Anamnese med Crohns sygdom eller colitis ulcerosa.
• Inflammatorisk proces, der ikke er forsvundet i ≥ 4 uger fra datoen for første undersøgelsesdosis. Deltagere med kroniske lavgradige inflammatoriske processer såsom strålingsinduceret pneumonitis udelukkes uanset varighed.
• Klinisk signifikant pulmonal kompromis (f.eks. behov for supplerende ilt på en kontinuerlig basis).
• Aktiv viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion, der kræver parenteral behandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Systemisk antiviral, svampedræbende eller antibakteriel behandling skal afsluttes > 1 uge før påbegyndelse af studielægemidlet. Antimikrobiel profylakse (f.eks. mod pneumocystis carinii-infektion) kan fortsætte det antimikrobielle middel til dette formål.
• Vaccination med enhver levende virusvaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af forsøgslægemiddeladministration eller vaccination med andre vacciner 2 uger før påbegyndelse af forsøgslægemiddeladministration. Inaktiveret årlig influenzavaccination er tilladt.
• Deltagere, der er kendt for at være positive med human immundefektvirus, eller som vides at være hepatitis B- eller C-positive. Deltagere, der behandles for hepatitis C, skal have virale titre på 0 i ≥ 2 år for at være berettigede. Deltagere med hepatitis B med upåviselige eller ≤ 500 IE hepatitis B virale titere er kvalificerede. HCC-deltagere med kendt anamnese med hepatitis B er udelukket, uanset hepatitis B-virustitre.
• Anden primær invasiv malignitet ikke i remission i ≥ 1 år. Undtagelser omfatter ikke-melanom hudkræft, cervixcarcinom in situ, lokaliseret prostatacancer (Gleason-score ≤ 7), resekeret melanom in situ eller enhver malignitet, der anses for at være indolent og aldrig krævet behandling, med undtagelse af indolente lymfomer.
• Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der vil udelukke forståelse og afgivelse af informeret samtykke eller forringe deltagerens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling.
• Kendt overfølsomhed over for MVC-101 (TAK-186) eller ethvert hjælpestof (trehalose, histidin, arginin eller polysorbat-80) indeholdt i lægemidlet eller fortyndingsmidlet.
• Personale på efterforskningsstedet eller sponsorpersonale, der er direkte tilknyttet denne undersøgelse.
• Fanger eller andre personer, der er ufrivilligt tilbageholdt.
• Ethvert medicinsk eller ikke-medicinsk problem, der ville kontraindicere deltagerens deltagelse i undersøgelsen eller forvirre resultaterne af undersøgelsen.
• Kvindelige deltagere, der ammer.