Um estudo do MVC-101 (também conhecido como TAK-186) em adultos com câncer avançado ou metastático

Principais Critérios de Inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Capacidade de fornecer consentimento informado e documentação de consentimento informado antes do início de quaisquer testes ou procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte do padrão de atendimento para a doença do participante. Os participantes também devem estar dispostos e aptos a cumprir os procedimentos do estudo, incluindo a aquisição de espécimes de pesquisa específicos.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas

• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 e documentada por tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (MRI). As definições para lesões mensuráveis ​​são as mesmas nos critérios convencionais e modificados do RECIST. Lesões cutâneas ou subcutâneas devem ser mensuráveis ​​por paquímetros. As lesões a serem usadas como doença mensurável para fins de avaliação de resposta devem a) não residir em um campo que tenha sido submetido a radioterapia anterior ou b) demonstrar evidência clara de progressão radiográfica desde a conclusão da radioterapia anterior e antes do estudo inscrição.

  • Tipos de histologia tumoral:

• O escalonamento da dose começará inscrevendo inicialmente os participantes com cânceres histologicamente comprovados, irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos que, com base em estudos anteriores da literatura, são considerados como expressando o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Os participantes terão esgotado todas as terapias aprovadas disponíveis com benefício clínico demonstrado (conforme listado abaixo) ou serão inelegíveis para a terapia padrão.

  * Tumores de Expansão de Coorte:

• Participantes com neoplasias malignas metastáticas ou localmente avançadas, histologicamente comprovadas, irressecáveis, para as quais não há terapia aprovada com benefício clínico demonstrado disponível ou são inelegíveis ou intolerantes à terapia padrão (exceto nos casos em que a terapia descrita não está disponível), conforme listado abaixo:

  1. NSCLC que progrediu durante ou após o tratamento com quimioterapia à base de platina e uma terapia anti-PDx para doença irressecável, localmente avançada ou metastática. NSCLC abrigando uma mutação de ativação de EGFR ou rearranjo de ALK deve ter progredido após a terapia direcionada de EGFR ou ALK disponível, além do tratamento com quimioterapia à base de platina (a menos que seja inelegível/intolerante à terapia à base de platina).

  2. HNSCC que progrediu durante ou após o tratamento com um anti-PDx (a menos que não seja elegível, por ex. participantes com falha na quimioterapia e CPS PD-L1 < 1) e quimioterapia à base de platina (a menos que não sejam elegíveis/intolerantes à quimioterapia à base de platina) para doença metastática ou recorrente.

     1. Participantes com tumores do esôfago superior ou das glândulas salivares não serão considerados HNSCC.
     2. Os participantes que recusam a ressecção radical para doença recorrente, onde a cirurgia resultaria em morbidade grave, são elegíveis. O motivo da recusa será registrado no formulário de relato de caso (CRFs).
     3. Um mínimo de 6 participantes positivos para papilomavírus humano (HPV) serão inscritos. O status do HPV será determinado por avaliação retrospectiva usando a reação em cadeia da polimerase ou ensaios baseados em p16.

  3. CRC

     1. K-Ras WT: Participantes que progrediram durante ou após, ou são inelegíveis para quimioterapia baseada em irinotecano e oxaliplatina e que recidivaram ou são refratários a pelo menos 1 terapia sistêmica anterior que incluiu um anticorpo anti-EGFR, como cetuximabe ou panitumumabe .

     2. Mutante K-Ras: Participantes que progrediram durante ou após, ou não são elegíveis para quimioterapia à base de irinotecano e oxaliplatina (± bevacizumabe). Não são permitidos mais de 4 regimes terapêuticos prévios para doença metastática.

        • Tecido de arquivo:

• Os participantes devem permitir a aquisição de amostra de tumor de arquivo fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE), seja um bloco ou lâminas não coradas.

  * Biópsia do Tumor:

• As populações de participantes a seguir devem ter pelo menos uma lesão considerada capaz de ser biopsiada e estar disposta a fornecer consentimento para amostras de biópsia. Uma tentativa de biópsia de tumor de lesões localmente acessíveis será necessária para estes participantes:

  1. Escalonamento de dose começando na primeira coorte.
  2. Participantes de preenchimento no escalonamento de dose: os participantes adicionais inscritos no escalonamento de dose em um nível de dose considerado abaixo ou na dose máxima tolerada (MTD).

  3. Todos os participantes da Fase de Expansão da Coorte.

     • Características do Laboratório:

• Parâmetros laboratoriais aceitáveis ​​como segue:

  1. Albumina ≥ 3,0 g/dL
  2. Contagem de plaquetas ≥ 75 × 103/μL
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  4. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 103/μL
  5. Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × limite superior do normal (LSN); para participantes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN
  6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, exceto participantes com síndrome de Gilbert, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais.

  7. Creatinina < 1,8 mg/dL, ou uma depuração de creatinina calculada ou medida ≥ 30 mL/min.

     • Características reprodutivas:
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano pós-menopausa) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo. As participantes do sexo feminino em idade fértil devem estar dispostas a usar 2 formas de contracepção ao longo do estudo, começando com a Triagem até 90 dias após a última dose de MVC-101 (TAK-186). Exemplos de contracepção eficaz são pílulas anticoncepcionais, adesivo anticoncepcional (por exemplo, Ortho Evra), NuvaRing, DIU, preservativo feminino, diafragma com espermicida, capuz cervical, uso de preservativo pelo parceiro sexual, parceiro sexual estéril documentado ou evidência documentada de esterilização cirúrgica pelo menos 6 meses antes da triagem (por exemplo, laqueadura ou histerectomia). A abstinência é aceitável se este for o método anticoncepcional estabelecido e preferido para o participante.

• Participantes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem usar contracepção de barreira desde o momento do consentimento até 90 dias após a descontinuação do MVC-101 (TAK-186) e não devem doar esperma durante esse período. Além disso, os participantes do sexo masculino também devem fazer com que suas parceiras usem métodos contraceptivos (conforme documentado para as participantes do sexo feminino) pelo mesmo período de tempo.

  *Terapia de inibidor de ponto de verificação anterior:

• Os participantes que receberam anteriormente um checkpoint imunológico antes da inscrição devem ter a toxicidade imunológica relacionada ao inibidor do checkpoint resolvida para Grau ≤ 1 ou linha de base

• As metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) devem ter sido tratadas, estar assintomáticas por ≥ 14 dias e atender ao seguinte no momento da inscrição:

  1. Nenhum tratamento concomitante para doença do SNC (por exemplo, cirurgia, radiação, corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona/dia ou equivalente).
  2. Sem doença leptomeníngea concomitante ou compressão medular.

Principais Critérios de Exclusão:

• Participantes com histórico de doença autoimune conhecida, com exceção de:

  1. Vitiligo.
  2. Psoríase que não requer tratamento sistêmico por > 1 ano antes de receber MVC-101 (TAK-186).
  3. História de doença de Graves em participantes agora eutireoideos por > 4 semanas.
  4. Hipotireoidismo controlado pela reposição da tireoide.
  5. Alopecia.
• Grande cirurgia ou lesão traumática dentro de 8 semanas antes da primeira dose de MVC-101 (TAK-186).
• Feridas não cicatrizadas de cirurgia ou lesão.
• Radioterapia < 2 semanas antes do início do MVC-101 (TAK-186).
• Tratamento com > 10 mg por dia de prednisona (ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 7 dias anteriores ao início do medicamento em estudo. Esteróides para administração tópica, oftálmica, inalatória ou nasal são permitidos.

• Terapia prévia dentro do seguinte período de tempo antes do início planejado do MVC-101 (TAK-186) da seguinte forma:

  1. Quimioterapia citotóxica, inibidores de moléculas pequenas, radiação, procedimento de radiologia intervencionista ou terapias de investigação semelhantes: ≤ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor.
  2. Anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-droga, radioimunoconjugados ou terapias investigativas semelhantes: ≤ 4 semanas.
  3. O uso concomitante de hormônios para manter os níveis castrados de testosterona em participantes com câncer de próstata sensível à castração ou para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes, terapia de reposição hormonal) é aceitável. Bisfosfonatos são permitidos para tratamento de suporte de metástases ósseas (por exemplo, câncer de mama ou próstata).

• Doença cardiovascular/vascular clinicamente significativa, incluindo:

  1. Infarto do miocárdio ou angina instável < 6 meses antes do início do medicamento do estudo.
  2. Arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, com potencial para instabilidade hemodinâmica).
  3. Hipertensão não controlada: pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 100 mmHg.
  4. Embolia pulmonar, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório < 6 meses antes do início do MVC-101 (TAK-186).
  5. QTcF (correção de Fridericia) prolongamento > 480 mseg.
  6. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III-IV da New York Heart Association).
  7. Pericardite/derrame pericárdico clinicamente significativo.
  8. Miocardite.
  9. Vasculite não resolvida < 6 meses antes do início do MVC-101 (TAK-186).

• Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos, incluindo:

  1. Perfuração gastrointestinal < 6 meses antes da administração do medicamento do estudo. Os participantes devem ter evidências documentadas (por exemplo, endoscopia digestiva alta, colonoscopia) de área completamente cicatrizada de perfuração anterior.
  2. Sangramento gastrointestinal < 2 meses antes da administração do medicamento em estudo. Os participantes devem ter evidências documentadas (por exemplo, endoscopia digestiva alta, colonoscopia) de área completamente curada de sangramento anterior.
  3. Pancreatite < 6 meses antes do início do medicamento do estudo. Os participantes devem ter uma tomografia computadorizada negativa para evidência de doença remanescente ou níveis normais de enzimas pancreáticas por > 4 semanas antes do início do MVC-101 (TAK-186).
  4. Agudização da diverticulite < 2 meses antes da administração do medicamento do estudo. Os participantes devem ter uma tomografia computadorizada negativa para evidência de doença remanescente antes do início do MVC-101 (TAK-186).
  5. Histórico de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
• Processo inflamatório que não foi resolvido por ≥ 4 semanas a partir da data da primeira dose do estudo. Participantes com processos inflamatórios crônicos de baixo grau, como pneumonite induzida por radiação, são excluídos independentemente da duração.
• Comprometimento pulmonar clinicamente significativo (por exemplo, necessidade de oxigênio suplementar continuamente).
• Infecção viral, bacteriana ou fúngica sistêmica ativa requerendo tratamento parenteral dentro de 7 dias antes do início do medicamento em estudo. A terapia antiviral, antifúngica ou antibacteriana sistêmica deve ser concluída > 1 semana antes do início do medicamento do estudo. A profilaxia antimicrobiana (por exemplo, para infecção por Pneumocystis carinii) pode continuar o antimicrobiano para esse fim.
• Vacinação com qualquer vacina de vírus vivo dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo ou vacinação com outras vacinas 2 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo. A vacinação anual inativada contra influenza é permitida.
• Participantes que sabidamente são positivos para o vírus da imunodeficiência humana ou que são positivos para hepatite B ou C. Os participantes tratados para hepatite C devem ter títulos virais de 0 por ≥ 2 anos para serem elegíveis. Os participantes com hepatite B com títulos virais de hepatite B indetectáveis ​​ou ≤ 500 UI são elegíveis. Participantes do CHC com histórico conhecido de hepatite B são excluídos, independentemente dos títulos virais da hepatite B.
• Segunda malignidade invasiva primária sem remissão por ≥ 1 ano. As exceções incluem câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ, câncer de próstata localizado (escore de Gleason ≤ 7), melanoma ressecado in situ ou qualquer malignidade considerada indolente e nunca necessitou de terapia, com exceção de linfomas indolentes.
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente grave que impeça a compreensão e prestação de consentimento informado ou prejudique a capacidade do participante de receber ou tolerar o tratamento planejado.
• Hipersensibilidade conhecida ao MVC-101 (TAK-186) ou a qualquer excipiente (trealose, histidina, arginina ou polissorbato-80) contido na formulação do medicamento ou diluente.
• Pessoal do centro de investigação ou pessoal do patrocinador diretamente afiliado a este estudo.
• Prisioneiros ou outros indivíduos detidos involuntariamente.
• Qualquer questão médica ou não médica que contra-indicaria a participação do participante no estudo ou confundiria os resultados do estudo.
• Participantes do sexo feminino que estão amamentando.