Undersøker desinhibitorisk hjernemekanisme ved tinnitus og hørselstap (IGNITE)

UTVALG OG UTTREKNING AV DELTAKERE

Rekruttering

1. Kliniske ruter Egnede kandidater kan identifiseres av nettstedene, ved Ropewalk House Nottingham Audiology Services og øre-, nese- og halstjenester (ENT) ved Nottingham University Hospitals National Health Service (NHS), via søk i deres kliniske databaser eller opportunistisk under rutinemessige rutiner kliniske avtaler. Kandidater vil kun bli kontaktet av et ansatt på stedet eller NIHR Clinical Research Network (CRN) ansatte som rekrutteringsaktiviteter har blitt delegert til av den lokale PI. All pasientkontaktinformasjon vil bli holdt konfidensiell og ukjent for forskerteamet. Den første tilnærmingen vil være å gi deltakeren informasjonspakkene, som vil inneholde (i) et invitasjonsbrev, (ii) et deltakerinformasjonsark som forklarer alle aspekter knyttet til deltakelse i studien og (iii) en svarseddel. Potensielle deltakere som ønsker å finne ut mer om studien vil da kunne velge å bli kontaktet av forskeren ved å fylle ut en svarseddel vedlagt invitasjonsbrevet og returnere den i en forhåndsbetalt og adressert konvolutt. Alternativt kan potensielle deltakere kontakte forskeren direkte via e-post og telefonnummer som er skrevet på deltakerinformasjonsarket.

   Det vil bli forklart for den potensielle deltakeren at deltakelse i rettssaken er helt frivillig og at deres behandling og omsorg ikke vil bli påvirket av deres beslutning. Det vil også bli forklart at de kan trekke seg når som helst, men det vil bli gjort forsøk på å unngå dette. Hvis de trekker seg, vil det bli forklart at dataene de har samlet inn så langt ikke kan slettes, og etterforskerne vil søke samtykke til å bruke dataene i de endelige analysene der det er hensiktsmessig.

   Plakater om studien vil bli utstilt i de relevante kliniske områdene.

2. Ikke-kliniske ruter:

   Ikke-kliniske ruter vil inkludere annonsering av studien via

   • E-postinvitasjoner til NIHR Nottingham Hearing deltakerdatabase. Denne databasen inkluderer alle som tidligere har oppgitt interesse for å delta i tinnitus- og hørselstapstudier (inkludert friske deltakere og hørselsrelaterte pasienter).
   • Nyhetsbrevartikler og kunngjøringer publisert av aktuelle pasient- og fagorganisasjoner.
   • Innlegg på sosiale mediekanaler (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) og Facebook.

   I alle tilfeller vil det bli innhentet fullt informert samtykke ved å forklare studiens prosedyrer og krav etter standardskriptet til interesserte potensielle deltakere. De potensielle deltakerne vil ideelt sett ha minimum 24 timer på seg til å bestemme seg for om de vil delta i denne studien eller ikke. Dersom deltakeren samtykker i å delta i studien, vil samtykkeskjemaet signeres, i COVID-19-tiden vil dette gjøres elektronisk. I alle tilfeller vil informert samtykke innhentes og samtykkeskjemaet må signeres før enhver vurdering eller inngrep.

   Forventet varighet av deltakerdeltakelse

   Studien forventes å pågå fra august 2021 til april 2022. Den forventede totale varigheten av deltakelse i studien fra tidspunktet for informert samtykke vil sannsynligvis variere fra én uke til åtte uker. Dette forlengede tidsestimatet skyldes mulige organisatoriske vanskeligheter med å arrangere audiologisk vurdering og MR-skanning, spesielt under COVID-19-pandemien. Det blir to besøk for hver deltaker, hvor hvert besøk vil vare i rundt 1,5 time.

   Fjerning av deltakere fra terapi eller vurderinger/deltakeruttak

   Deltakerne kan velge å trekke seg fra studien når som helst uten å oppgi grunn. De vil bli trukket fra studien hvis de ikke er i stand til å bli skannet (på grunn av ukontrollerbar bevegelse), eller hvis de av en eller annen grunn ikke er i stand til å fullføre audiologivurderingen. Deltakerne vil også bli fjernet i tilfelle av graviditet, tar GABA-forsterkende eller antidepressiva medisiner, har et cochlea- eller metallimplantat som ikke er kompatibelt med MR-skanning, eller har metallimplantat(er) i løpet av den tiden de først samtykker til delta og bestilt dato for skanning, eller tilbaketrekking av samtykke.

   I det unike tilfellet knyttet til COVID-19, hvis deltakerne rapporterer symptomer på viruset før studieavtalen, vil det bli diskutert om de fortsatt ønsker å fortsette å delta i studien, og mens de venter på deres 14 dagers karantene vil etterforskerne omplanlegge deres avtale. Men i tilfellet hvor deltakerne er bekreftet å ha koronavirus før studieavtalen, vil deltakerne bli fjernet fra studien.

   Deltakerne vil bli gjort oppmerksom på (via informasjonsarket og samtykkeskjemaet) at dersom de trekker tilbake dataene som er samlet inn til dags dato, ikke kan slettes og fortsatt kan brukes i den endelige analysen. Hvis en deltaker trekker seg fra studien, vil etterforskerne registrere årsaken til og datoen for seponering. De vil bli erstattet, slik at ved slutten av studien er det antall fullførte skanninger, ikke antallet påmeldte deltakere som definerer slutten. Brå avslutning av påmelding til studien vil ikke påvirke deltakersikkerheten. Deltakerne vil bli gjort oppmerksomme på at dette ikke vil påvirke deres fremtidige omsorg.

   STATISTIKK

   Metoder

   Etterforskerne vil bruke tre tester for å analysere dataene: primær, sekundær og utforskende test.

   + Primærprøve

   Univariat gruppesammenligning mellom gruppeforskjeller i bilderesultater, dette inkluderer en sammenligning mellom:

   Auditiv cortex GABA, GABA/Glx og Cho-nivå, Auditiv cortex cerebral blodstrøm (CBF), lokal funksjonell tilkoblingstetthet, interhemisfæriske auditive cortex funksjonell tilkobling, Cross-modal funksjonell tilkobling mellom auditiv og visuell cortex, og auditiv cortex blod oksygennivå- avhengig (FET) respons på visuell oppmerksomhetsoppgave.

   Mellomgruppetest for forskjeller i korrelasjon, mellom:

   GABA og hørselstap, og Auditiv cortex funksjonell tilkobling og hørselstap.

   + Sekundær test: Korrelasjonsanalyse innen gruppe av avbildningsmarkører for hemming (som GABA, funksjonell tilkobling, CBF og BOLD respons på oppmerksomhet) med audiometriske resultater som indekserer sensorisk deafferentering. Etterforskerne vil også gjøre regresjonsanalyse av bildemålinger med alvorlighetsgrad av tinnitus.

   + Utforskende: Multivariat prediksjonsmodell av tinnitus alvorlighetsgrad og regresjon av hjernenettverksmålinger med affektive tinnitusfenotyper.

   Funnene vil bli evaluert av etterforskerteamet. På grunn av det komplekse statistikkspørsmålet og strategien, vil etterforskerne søke råd gjennom analysen fra både erfaren statistiker og seniorforsker. Analysen vil finne sted på University of Nottingham (UoN) datamaskiner, ved å bruke R statistisk programvarepakke og Matlab, og sikkerhetskopieres til UoN-serverne.

   Prøvestørrelse og begrunnelse

   Omtrent 60 forsøkspersoner totalt (30 per gruppe). For detaljer, se nedenfor. Alle testene ble utført ved bruk av R statistisk programvarepakke og STATA SE16.

   GABA

   Tidligere studier som undersøker GABA-endring hos pasienter med tinnitus og hørselstap er svært begrenset, med avviket mellom dem. I Gaos studie med et totalt utvalg på 36 forsøkspersoner, rapportert rundt 50 % (r=-0,57) av total GABA-varians er forklart med hørselstap i den eldre kohorten, med antagelsen om at halvparten av forsøkspersonene deres har tinnitus (tin+) og resten av halvparten hadde ikke tinnitus (tinn-), mens i Sedleys studie med en total prøve på 28 forsøkspersoner, rapporterte signifikant GABA-konsentrasjon redusert (median 1,12 vs 1,28 mM/L) i høyre auditiv cortex for henholdsvis tinn+ > tinn.

   Ved å bruke disse verdiene kan etterforskerne estimere effektstørrelsen deres ved å bruke:

   Cohens d = (M_1-M_2)/(SD samlet) Cohens d = 2r/√(1-r^2 )

   Hvor effektstørrelsen for henholdsvis Gao og Sedleys studie er, er r=-0,57 (korrelasjon mellom hørselstap og GABA) og d=-3,7 (GABA effektstørrelse mellom pasient og kontroll). Man kan tenke på dette som en lovende effekt, men etterforskerne er klar over den lave kraften til disse studiene med tanke på deres lille utvalgsstørrelse sammenlignet med populasjonen, og dermed kan disse effektstørrelsene være oppblåst og ikke representere den sanne effektstørrelsen.

   Etterforskerne foreslår deretter å rekruttere en større utvalgsstørrelse, og med tidsbegrensningen og begrensningen på grunn av COVID-19-pandemien, er det realistiske antallet emner som etterforskerne forfølger 30 per gruppe (N totalt=60). Med denne prøvestørrelsen og basert på kunnskap fra tidligere studier, estimerte etterforskerne effektstørrelse på d=0,7 (tosidig test) og r=0,4 ved bruk av 0,05 alfaverdi og 80 % kraft.

   Etterforskerne vil også bruke en relativ måling for å kvantifisere GABA, slik som GABA/Cr-forholdet som antagelig har en lavere varians, og dermed vil drive effektstørrelsen, sammenlignet med det absolutte målet (dvs. mM/L).

   Tidligere pilotmåling har vist at GABA-måling var god nok med tanke på repeterbarhet og viste riktig trend, men klarte ikke å oppnå signifikans i måling innen fag. Derfor er den andre strategien å involvere og interrelatere GABA-målingen med andre funksjonelle mål (hvile-, visuell oppgave, tonotopi-skanning). Analysen vil ikke være begrenset til kun mellom-fagsanalyse, men etterforskerne vil også gjøre innen-fagsanalyser som har vist seg å ha mer robuste resultater.

   Funksjonell tilkobling

   I fMRI, kombinasjonen av et stort antall avhengige variabler (dvs. stort antall voxel-sammenligninger) og et relativt lite antall observasjoner (emner) resulterte i underkraftige studier med kraftig oppblåst effektstørrelse og representerer dermed dårlig de faktiske effektene i hele utvalget/populasjonen. Ved hjelp av metaanalyse kan man imidlertid studere om rapporterte funn fra utvalgte samlestudier (med et lite utvalg) virkelig er signifikante eller ikke.

   I likhet med GABA-tilnærmingen estimerte etterforskerne effektstørrelsen fra en metaanalysestudie av funksjonelle endringer mellom tinn+ og tinn – og sammenlignet den med den estimerte effektstørrelsen.

   r = z/√N Cohens d = 2r/√(1-r^2 )

   Etterforskerne anslår å kunne oppdage middels effektstørrelse, d=0,6 (N total= 30, hel hjerne, 0,05 alfaverdi og 80 % kraft).

   Ettersom etterforskerne er fullt klar over at resultatene kanskje ikke representerer hele bildet av den sanne effekten, vil den foreslåtte studien fortsatt være til nytte for tinnitusfeltforskning og gi mer kraft til å validere tidligere funn. Det bemerkes også at metaanalysestudien brukte en helhjernemåling (dvs. ReHo), hvor høy varians forventes på grunn av det store antallet voxel-sammenligninger.

   I stedet foreslår studien å fokusere på region-of-interest (ROI)-analyse for å redusere variansen, og dermed øke effektstørrelsen. Definering av ROIs vil bli styrt av en uavhengig tilstand som visuell oppgave og tonotopi-skanning, ved bruk av uavhengig komponentanalyse (ICA)-analyse og/eller bruk av anatomiske kart som Brodmann-området. Noen funksjonelle mål som vil bli brukt er regional tilkoblingstetthet, interregionale korrelasjoner og brøkamplitude av lavfrekvente fluktuasjoner (fALFF). Kryssvalidering med GABA-måling, både mellom-subjekt og innenfor-subjekt forventes å berike dagens kunnskap mellom hemming og nevrale aktiveringsendringer hos tinnituspasienter.

   Prosedyrer for manglende, ubrukte og falske data

   I tilfelle av manglende eller falske data, vil deltakerne hvis data det er snakk om, bli ekskludert fra den aktuelle analysen.