Undersøgelse af hæmningshæmmende hjernemekanisme ved tinnitus og høretab (IGNITE)

UDVÆLGELSE OG TILBAGETRÆKNING AF DELTAGERE

Rekruttering

1. Kliniske ruter Egnede kandidater kan identificeres af webstederne, på Ropewalk House Nottingham Audiology Services og øre, næse og hals (ENT)-tjenester hos Nottingham University Hospitals National Health Service (NHS) trust, via søgninger i deres kliniske databaser eller opportunistisk under rutinemæssig rutine kliniske aftaler. Kandidater vil kun blive kontaktet af et medlem af personalet på stedet eller NIHR Clinical Research Network (CRN) personale, til hvem rekrutteringsaktiviteter er blevet uddelegeret af den lokale PI. Alle patientkontaktoplysninger vil blive holdt fortrolige og ikke videregivet til forskerteamet. Den indledende tilgang vil være at give deltageren informationspakkerne, som vil indeholde (i) et invitationsbrev, (ii) et deltagerinformationsark, der forklarer alle aspekter vedrørende deltagelse i undersøgelsen og (iii) en svarseddel. Potentielle deltagere, der ønsker at få mere at vide om undersøgelsen, vil derefter kunne vælge at blive kontaktet af forskeren ved at udfylde en svarseddel, der er vedhæftet invitationsbrevet, og returnere den i en forudbetalt og adresseret kuvert. Alternativt kan potentielle deltagere kontakte forskeren direkte via e-mail og telefonnummer, som er skrevet på deltagerinformationsbladet.

   Det vil blive forklaret for den potentielle deltager, at deltagelse i forsøget er helt frivilligt, og at deres behandling og pleje ikke vil blive påvirket af deres beslutning. Det vil også blive forklaret, at de kan trække sig til enhver tid, men det vil blive forsøgt at undgå dette. I tilfælde af deres tilbagetrækning vil det blive forklaret, at deres data indsamlet indtil videre ikke kan slettes, og efterforskerne vil søge samtykke til at bruge dataene i de endelige analyser, hvor det er relevant.

   Plakater om undersøgelsen vil blive udstillet i de relevante kliniske områder.

2. Ikke-kliniske veje:

   Ikke-kliniske ruter vil omfatte annoncering af undersøgelsen via

   • Invitationsmails til NIHR Nottingham Hearing deltagerdatabase. Denne database omfatter alle, der tidligere har angivet interesse for, deltager i tinnitus- og høretabsundersøgelse (inklusive raske deltagere og hørerelaterede patienter).
   • Nyhedsbrevsartikler og meddelelser udgivet af de relevante patient- og faglige organisationer.
   • Opslag på sociale mediekanaler (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) og Facebook.

   I alle tilfælde vil der blive indhentet fuldt informeret samtykke ved at forklare undersøgelsens procedurer og krav efter standardscriptet til interesserede potentielle deltagere. De potentielle deltagere vil ideelt set have minimum 24 timer til at beslutte, om de vil deltage i denne undersøgelse eller ej. Hvis deltageren indvilliger i at deltage i undersøgelsen, underskrives samtykkeerklæringen, i COVID-19-tiden vil dette ske elektronisk. I alle tilfælde vil der blive indhentet informeret samtykke, og samtykkeerklæringen skal underskrives forud for enhver vurdering eller indgreb.

   Forventet varighed af deltagerdeltagelse

   Undersøgelsen forventes at løbe fra august 2021 til april 2022. Den forventede samlede varighed af deltagelse i undersøgelsen fra tidspunktet for informeret samtykke vil sandsynligvis variere fra en uge til otte uger. Dette forlængede tidsestimat skyldes mulige organisatoriske vanskeligheder med at arrangere audiologivurderingen og MR-scanningerne, især under COVID-19-pandemien. Der vil være to besøg for hver deltager, hvor hvert besøg vil vare i omkring 1,5 time.

   Fjernelse af deltagere fra terapi eller vurderinger/deltagertilbagetrækning

   Deltagerne kan til enhver tid vælge at trække sig fra undersøgelsen uden at angive en grund. De vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis de ikke er i stand til at blive scannet (på grund af ukontrollerbar bevægelse), eller hvis de af en eller anden grund ikke er i stand til at gennemføre audiologivurderingen. Deltagerne vil også blive fjernet i tilfælde af graviditet, ved at tage GABA-forstærkende eller antidepressiv medicin, have et cochlear- eller metalimplantat, der ikke er kompatibelt med MR-scanning, eller have metalimplantat(er) i det tidsrum, de først accepterer deltage og den bookede dato for scanning eller tilbagetrækning af samtykke.

   I det unikke tilfælde relateret til COVID-19, hvis deltagere rapporterer symptomer på virussen før studieaftalen, vil det blive diskuteret, om de stadig ønsker at fortsætte med at deltage i undersøgelsen, og mens de venter på deres 14 dages karantæne, vil efterforskerne omlægge deres aftale. Men i det tilfælde, hvor deltagerne bekræftes at have coronavirus før studieaftalen, vil deltagerne blive fjernet fra undersøgelsen.

   Deltagerne vil blive gjort opmærksomme på (via informationsbladet og samtykkeformularen), at hvis de trækker sig tilbage, kan de indsamlede data ikke slettes og stadig kan bruges i den endelige analyse. Hvis en deltager trækker sig fra undersøgelsen, vil efterforskerne registrere årsagen til og datoen for afbrydelsen. De vil blive erstattet, således at ved afslutningen af ​​undersøgelsen er antallet af gennemførte scanninger, ikke antallet af tilmeldte deltagere, der definerer slutningen. Pludselig afbrydelse af tilmeldingen til undersøgelsen vil ikke påvirke deltagernes sikkerhed. Deltagerne vil blive gjort opmærksomme på, at dette ikke vil påvirke deres fremtidige pleje.

   STATISTIKKER

   Metoder

   Efterforskerne vil bruge tre tests til at analysere dataene: primær, sekundær og eksplorativ test.

   + Primær test

   Univariat gruppesammenligning mellem gruppeforskelle i billeddannelsesresultater, dette inkluderer en sammenligning mellem:

   Auditiv cortex GABA, GABA/Glx og Cho-niveau, Auditiv cortex cerebral blodgennemstrømning (CBF), Lokal funktionel forbindelsestæthed, Interhemisfærisk auditive cortex funktionel forbindelse, Cross-modal funktionel forbindelse mellem auditiv og visuel cortex og Auditiv cortex blodiltniveau- afhængig (FED) reaktion på visuel opmærksomhedsopgave.

   Mellem-gruppe test for forskelle i korrelation mellem:

   GABA og høretab, og Auditiv cortex funktionel forbindelse og høretab.

   + Sekundær test: Korrelationsanalyse inden for gruppe af billeddannende markører for hæmning (såsom GABA, funktionel forbindelse, CBF og BOLD-respons på opmærksomhed) med audiometriske resultater, der indekserer sensorisk deafferentation. Efterforskerne vil også lave regressionsanalyse af billeddiagnostik med tinnitus sværhedsgrad.

   + Udforskende: Multivariat forudsigelsesmodel af tinnitus sværhedsgrad og regression af hjernenetværksmålinger med affektive tinnitusfænotyper.

   Resultaterne vil blive evalueret af efterforskerteamet. På grund af det komplekse statistiske spørgsmål og strategi vil efterforskerne søge råd gennem analysen fra både erfarne statistiker og seniorforskere. Analysen vil finde sted på University of Nottingham (UoN) computere, ved hjælp af R statistisk softwarepakke og Matlab, og sikkerhedskopieres til UoN-serverne.

   Prøvestørrelse og begrundelse

   Cirka 60 forsøgspersoner i alt (30 pr. gruppe). For detaljer, se venligst nedenfor. Alle test blev udført ved hjælp af R statistisk softwarepakke og STATA SE16.

   GABA

   Tidligere undersøgelser, der undersøger GABA-ændringer hos patienter med tinnitus og høretab, er meget begrænsede, med uoverensstemmelsen mellem dem. I Gaos undersøgelse med en samlet prøve på 36 forsøgspersoner, er rapporteret omkring 50 % (r=-0,57) af den samlede GABA-varians forklaret med høretab i den ældre kohorte, med den antagelse, at halvdelen af ​​deres forsøgspersoner har tinnitus (tin+) og resten af ​​halvdelen havde ikke tinnitus (tin-), mens der i Sedleys undersøgelse med en samlet prøve på 28 forsøgspersoner rapporterede signifikant GABA-koncentration reduceret (median 1,12 vs 1,28 mM/L) i højre auditiv cortex for hhv. tin+ > tin-.

   Ved hjælp af disse værdier kan efterforskerne estimere deres effektstørrelse ved hjælp af:

   Cohens d = (M_1-M_2)/(SD samlet) Cohens d = 2r/√(1-r^2 )

   Hvor effektstørrelsen for henholdsvis Gao og Sedleys undersøgelse er, er r=-0,57 (sammenhæng mellem høretab og GABA) og d=-3,7 (GABA effektstørrelse mellem patient og kontrol). Man kunne tænke på dette som en lovende effekt, men efterforskerne er opmærksomme på den lave effekt af disse undersøgelser i betragtning af deres lille stikprøvestørrelse sammenlignet med befolkningen, og derfor kan disse effektstørrelser være oppustet og ikke repræsentere den sande effektstørrelse.

   Efterforskerne foreslår derefter at rekruttere en større stikprøvestørrelse, og med tidsbegrænsningen og begrænsningen på grund af COVID-19-pandemien, er det realistiske antal emner, som efterforskerne forfølger, 30 pr. gruppe (N i alt=60). Med denne stikprøvestørrelse og baseret på viden fra tidligere undersøgelser estimerede efterforskerne effektstørrelsen på d=0,7 (tosidet test) og r=0,4 ved brug af 0,05 alfaværdi og 80 % effekt.

   Efterforskerne vil også bruge en relativ måling til at kvantificere GABA, såsom GABA/Cr-forhold, der formodentlig har en lavere varians, og dermed vil styrke effektstørrelsen sammenlignet med det absolutte mål (dvs. mM/L).

   Tidligere pilotmåling har vist, at GABA-måling var god nok med hensyn til repeterbarhed og viste den rigtige tendens, men ikke opnåede betydning i måling inden for emnet. Derfor er den anden strategi at involvere og interrelatere GABA-målingen med andre funktionelle mål (hvile-, visuel opgave, tonotopi-scanning). Analysen vil ikke være begrænset til kun mellem-emne-analyse, men efterforskerne vil også lave inden-fag-analyser, der har vist sig at have mere robuste resultater.

   Funktionel tilslutning

   I fMRI er kombinationen af ​​et stort antal afhængige variabler (dvs. et stort antal voxel-sammenligninger) og et relativt lille antal observationer (personer) resulterede i undersøgte undersøgelser med kraftigt oppustet effektstørrelse og repræsenterer således dårligt de faktiske effekter i hele stikprøven/populationen. Men ved hjælp af meta-analyse kan man undersøge, om rapporterede fund fra udvalgte poolede undersøgelser (med en lille stikprøve) virkelig er signifikante eller ej.

   I lighed med GABA-tilgangen estimerer efterforskerne derefter effektstørrelsen fra en meta-analyse undersøgelse af funktionelle ændringer mellem tin+ og tin - og sammenlignede den med den estimerede effektstørrelse.

   r = z/√N Cohens d = 2r/√(1-r^2 )

   Efterforskerne estimerer at være i stand til at detektere medium effektstørrelse, d=0,6 (N total= 30, hel hjerne, 0,05 alfaværdi og 80 % effekt).

   Da efterforskerne er fuldt ud klar over, at resultaterne muligvis ikke repræsenterer det fulde billede af den sande effekt, vil den foreslåede undersøgelse stadig gavne tinnitus-feltforskning og tilføje mere kraft til at validere tidligere resultater. Det bemærkes også, at metaanalyseundersøgelsen brugte en helhjernemåling (dvs. ReHo), hvor høj varians forventes på grund af det store antal voxel-sammenligninger.

   I stedet foreslår undersøgelsen at fokusere på region-of-interest (ROI'er) analyse for at sænke variansen og dermed øge effektstørrelsen. Definitionen af ​​ROI'erne vil blive styret af en uafhængig tilstand såsom visuel opgave og tonotopi scanning, ved hjælp af Independent Component Analysis (ICA) analyse og/eller brug af anatomiske kort såsom Brodmann område. Nogle funktionelle mål, der vil blive anvendt, er regional forbindelsestæthed, interregionale korrelationer og fraktioneret amplitude af lavfrekvente fluktuationer (fALFF). Krydsvalidering med GABA-måling, både mellem-subjekt og inden-subjekt forventes at berige den nuværende viden mellem hæmning og neurale aktiveringsændringer hos tinnituspatienter.

   Procedurer for manglende, ubrugte og falske data

   I tilfælde af manglende eller falske data vil de deltagere, hvis data der er tale om, blive udelukket fra den pågældende analyse.